三价铑催化的碳-氢活化：成都先导与辉瑞合作开发出适用于DEL的异喹诺酮骨架合成方法

2024-04-26 12:22:17 来源：成都先导官微

　　异喹诺酮片段作为具有多种生物活性的优势骨架，在药物研发领域很受重视。不少化学家也一直在研究如何更加简洁高效地合成这类骨架。Fagnou和Glorius实验室最早在2011年报道了一种使用氧-新戊酰基苯甲酰胺作为底物合成异喹诺酮骨架的可靠方法（图一a）1。随后更多课题组报道了这类反应的各种变体（图一b）2。其反应条件温和，产率优异，具有应用到DEL合成中的潜力。来自成都先导和辉瑞公司的研究团队在过去反应成果的基础上，对该反应进行了进一步优化，成功把该反应引入了DEL合成中，并证明了该反应对DNA、炔烃底物及氧-新戊酰基异羟肟酸底物的兼容性（图一c）3。

　　图一：使用氧-新戊酰基异羟肟酸的三价铑催化的碳-氢活化

　　在这项工作中，团队首先以与DNA连接的芳香炔烃1和氮-新戊酰氧基苯甲酰胺2为模型底物，以过往已报道的条件为出发点，通过对缓冲液、催化剂、温度等各种条件进行筛选，发现以[Cp*RhCl2]2作为催化剂，CsOPiv作为添加剂，在40℃温度下反应时，模型底物最高可以实现91%的转化率（图二）。该反应对pH、温度的变化容忍度高，因此更容易应用到DEL合成中。

　　图二：DNA兼容的异喹诺酮骨架构建反应条件优化

　　在完成条件优化之后，团队以氮-新戊酰氧基苯甲酰胺2作为模型BB，对DNA底物适用范围进行了拓展，验证了不同炔烃底物（1a-1x）的反应活性。从图三可以看出，除了少数几个带有游离胺基的炔烃（4j，4w，4x），其余绝大部分底物都展现了良好的反应活性。与此同时，卤素如氯和氟（4g-4h）在该条件下都可以稳定存在。

　　图三：DNA兼容的异喹诺酮骨架构建反应的炔烃底物范围

　　除了炔烃底物，团队也对各种取代的氮-新戊酰氧基苯甲酰胺BB进行了测试（图四）。几种单取代氮-新戊酰氧基苯甲酰胺（2a-2g）作为BB，分别与脂肪炔烃底物1和芳香炔烃底物5进行反应。从图四可以看到，绝大部分BB都展现了良好的反应活性。同时，卤素、醛、羧酸等常见DEL反应官能团都能耐受此三价铑催化的碳氢活化关环条件（2e-2g），从而证明这个方法在DEL设计与合成上具有良好的拓展性。

　　图四：DNA兼容的异喹诺酮骨架构建反应的胺-（新戊酰氧基）苯甲酰胺底物范围

　　最后，团队利用扩增实验证明了该反应不会造成显著的DNA损伤，通过对照实验验证了在DNA上的合成的分子结构的准确性。

　　综上，该工作开发了一种高效、底物适用范围广、DNA兼容的异喹诺酮骨架成方法，并证明了该方法对DEL合成的适用性。

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