近日，迪安诊断（300244）运用高通量测序技术 (NGS) 分析了359份甲状腺结节FNA活检样本的分子特征，揭示了NGS在甲状腺结节良恶性鉴别和风险分层方面的价值。

　　这项队列研究成果于2024年11月发表在国际期刊《Frontiers in Oncology》 (IF=3.5)，不仅深化了医学界对甲状腺疾病的理解，更为广大患者带来了福音，开启了个性化诊疗的新篇章。

　　甲状腺癌 (TC) 是一种内分泌疾病，主要有三种类型：分化型甲状腺癌 (DTC)、甲状腺髓样癌 (MTC) 和未分化型甲状腺癌 (ATC)。在中国，2005-2015年间，TC年龄标准化发病率 (ASIR) 从3.21/105增至9.61/105，TC年龄标准化死亡率 (ASMR) 从0.30/105增至0.35/105。

　　目前，高分辨率超声应用于甲状腺结节检测，显示甲状腺结节发病率为20%-76%，其中10%-15%的结节存在恶变可能。甲状腺细针穿刺 (FNA) 活检通常与细胞病理学评估联合运用，鉴别甲状腺结节良恶性。但仍有20%-30%的甲状腺结节细胞学检查结果为不确定状态。

　　现有指南表明，分子检测可补充甲状腺结节恶性风险评估。NGS多基因检测与分子标志物相结合，并联合细胞学诊断，提升了性质不确定甲状腺结节的术前诊断水平，进而可减少不必要的手术。本研究旨在评估NGS多基因检测在甲状腺结节良恶性鉴别和风险分层方面发挥的作用。

　　研究方法

　　本研究入组359例甲状腺结节患者。此前研究成果显示，甲状腺结节大小并未对FNA活检样本的细胞病理学诊断敏感性产生影响[1]。

　　基于此，本研究采用的样本类型为FNA活检样本，同时进行细胞病理学评估和NGS多基因检测。本研究共检测10个基因 (BRAF、HRAS、KRAS、NRAS、TP53、RET、NTRK1、NTRK3、PAX8、THADA) 的单核苷酸变异/插入缺失变异 (SNV/InDel)、TERT基因的启动区域以及甲状腺癌中5个常见重排基因 (RET、NTRK1、NTRK3、PAX8、THADA)。

　　在18个月随访中，其中113名患者接受了甲状腺结节手术切除治疗，且进行了组织病理学检测。最终诊断依据为组织病理学结果。同时，建立线性回归模型，探究NGS多基因检测与细胞病理学检查联合对甲状腺结节良恶性的诊断性能。

　　NGS结合细胞病理学提高了恶性结节的检出率

　　相较于单独的细胞病理学方法，NGS多基因检测联合细胞病理学，诊断敏感性从0.7245 (95% CI: 0.6289-0.8032) 提升至0.898 (95% CI: 0.8223-0.9437) (表1）。本研究中RAS变异导致特异性显著下降，因为存在RAS变异的甲状腺结节属于中危组。然而，计算所得的ROC曲线下面积 (AUC) 为0.8303 (P＜0.001) （图1）。

　　在113名接受甲状腺结节手术切除的患者中，84名患者的结节直径＜10mm，NGS联合细胞病理学使诊断敏感性从0.75 (95% CI：0.6422-0.8337) 提高到了0.9211 (95% CI：0.8383-0.9633)。证实NGS联合细胞病理学能够显著提高＜10mm甲状腺结节术前诊断的准确性。综上所述，与单一细胞病理学诊断相比，NGS联合细胞病理学可显著提高恶性甲状腺结节的检出率。

　　表1：细胞病理学以及NGS联合细胞病理学的诊断效率

　　图1：通过细胞病理学和NGS联合细胞病理学确定甲状腺结节良恶性的ROC曲线

　　甲状腺结节不同分子特征的诊断意义

　　本研究分析了359个甲状腺结节FNA活检样本的分子特征（表2），涵盖了所有Bethesda分类。

　　136例患者携带BRAFV600E，其中79名接受手术治疗并经组织病理学诊断均为甲状腺乳头状癌 (PTC)，诊断敏感性为1（95%CI：0.9531-1）。因此，不管细胞病理学的Bethesda分类如何，NGS多基因检测结果显示为BRAFV600E变异，都建议临床告知患者，其甲状腺结节很可能是PTC。

　　5名甲状腺结节患者携带已知甲状腺癌恶性风险增加的分子特征，包括1例TERT启动子变异，以及4例BRAF/RAS与其他基因共突变 (BRAFV600E+TP53、KRAS+TP53、HRAS+TERT、BRAFV600E+TERT)。这些患者中有4名接受手术治疗并诊断为甲状腺癌，包括2个PTC、1个甲状腺滤泡癌 (FTC) 和1个分化型高级别甲状腺癌 (DHGTC)。当检测到上述任何高风险变异时，应提醒患者尽快安排手术切除，并考虑扩大手术范围。

　　本研究在27例患者结节中检测出RAS变异，其中10例接受手术治疗，3名被诊断为PTC，7例为良性结节。显示RAS突变的阳性预测值为0.3（95% CI：0.1078-0.6032），而单独细胞病理学的阳性预测值为0.2（95% CI：0.0567-0.5098）。以上结果提示了仅基于RAS变异预测甲状腺癌预后的局限性；因此，RAS变异被归为中危组。临床医生应根据患者的其他临床症状评估RAS变异患者是否手术或随访。

　　未手术患者中发现的其他致病变异包括RET激活变异、RET融合和TP53失活变异。一名携带RET激活变异的患者，其降钙素水平升高，临床判断为甲状腺髓样癌 (MTC)。

　　183名患者的NGS检测结果为临床意义不确定的变异或者阴性。其中，20例 (10.93%) 接受手术，12例 (6.56%) 确诊为甲状腺癌，包括11例PTC和1例MTC。对于此类患者，临床医生可通过观察其他临床指标，确定是否需要手术干预或定期临床评估。

　　表2：通过NGS多基因检测分析的359个甲状腺结节FNA活检样本的分子特征

　　研究小结

　　当前，甲状腺结节分子特征研究旨在提高鉴别甲状腺结节良恶性的能力，并预测其临床病程。而对患者实施风险分层的进一步举措是延长甲状腺结节患者的随访期。

　　本研究明确了，携带BRAFV600E、TERT启动子变异、BRAF/RAS与其他基因共突变，RET激活突变以及RET融合的甲状腺结节属于高危组。中危组包括RAS变异和TP53失活变异。NGS多基因检测结果为临床意义不明确的变异或阴性的结节归为低危组。

　　本研究根据特定基因变异对甲状腺结节的风险进行了分层和评估，可为患者提供更具个性化的诊断参考，揭示了NGS多基因检测在对甲状腺结节进行风险分层以及良恶性鉴别中，展现出的超出预期的诊断效能。

　　目前，迪安诊断临床基因组中心自主研发的甲状腺癌基因检测产品，包括检测11个基因的迪佳安 Basic和检测116个基因的迪佳安 Plus。该类产品在揭示甲状腺癌遗传学基础、辅助临床精准区分甲状腺结节性质、评估预后、指导个性化治疗策略，以及遗传性甲状腺癌的早期筛查方面发挥了重要作用，体现了基因检测技术在甲状腺癌管理上的深度应用价值。

　　近年来，依托迪安诊断甲状腺基因检测产品，报道了全球首例甲状腺癌ETV6-NTRK3 & NTRK3-AJUBA双融合病例，扩展了NTRK基因融合频谱，为患者术后复发提供了治疗选择[2]；同时，探讨了NGS多基因检测在识别甲状腺微小乳头状癌低危或高危患者中的应用价值[3]。迪安诊断不断提升产品力、技术力以及学术水平，不仅实现了患者个性化精准诊疗，也助力推动了客户科研实力的升级与发展。

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