自1981年首例艾滋病病例报告以来，人类与 HIV 的博弈已持续 40 余年。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）的普及，让HIV感染从致死性绝症转变为可长期管理的慢性病，但病毒耐药性的持续进化，仍是当前HIV临床治疗领域亟待解决的核心难题。
2024年，全球仍有4080万HIV感染者。世界卫生组织最新指南推荐以整合酶链转移抑制剂（INSTIs）为核心的治疗方案，其中第二代药物多替拉韦（DTG）凭借良好的抗病毒效果与安全性，成为临床一线首选药物。但随着INSTIs的广泛使用，相关耐药突变株的报道日益增多，临床对新型、高耐药屏障抑制剂的需求从未停止。
近日，艾迪药业（688488）（688488.SH）发表于《VIRUSES-BASEL》（五年影响因子3.7，为JCR分区2区）的研究[1]披露了一项重要进展：艾迪药业（688488）自主研发的新型整合酶链转移抑制剂ACC017（ASU），展现出独特的耐药谱、良好的抗病毒活性与可控的安全性，为 HIV 耐药问题的解决提供了新的研究方向。中国科学院昆明动物研究所为该研究的通讯作者单位。
作用机制：
靶向抑制HIV整合酶，阻断病毒复制
HIV-1整合酶是病毒复制周期（883436）中的关键酶，负责将逆转录产生的病毒DNA整合到宿主细胞基因组中。因此，整合酶抑制剂的目标非常明确：切断整合过程，阻止病毒在体内“安家”。
ACC017正是这样一种链转移抑制剂。研究[1]表明，ACC017对野生型HIV-1整合酶具有强效抑制活性，半数抑制浓度（IC50）仅为9.19 nM，与对照药物DTG（13.60 nM）相当。即使针对携带N155H突变的耐药整合酶，其依然保持高效抑制（IC50=9.91 nM）。
分子对接研究进一步揭示了其作用细节：ACC017可与整合酶活性位点形成多种相互作用，包括与Tyr143的芳香氢键、与Glu152和Asp116的双盐桥作用，以及与DNA碱基C20的π-π堆积，为其抑制活性提供了结构层面的理论支撑。
图：分子对接研究。(A) ACC017（ASU）与野生型HIV-1整合酶（PDB ID: 6PUW）的预测结合模式；(B) DTG与野生型HIV-1整合酶（PDB ID: 6PUW）的预测结合模式。芳香族氢键显示为浅蓝色虚线，盐桥显示为深蓝色虚线，π–π堆积相互作用显示为紫色虚线。
体外活性：
多毒株抑制活性良好，血清影响更小
在抗病毒活性评估中，ACC017 针对不同 HIV 毒株均展现出抑制活性，核心试验数据[1]如下：
·对实验室适应株HIV-1IIIB：EC50低至0.59 nM，选择性指数（SI）超过34525，意味着在极低浓度下即可有效抑制病毒，同时对宿主细胞的安全性高；
·对不同药物类别的耐药株：包括NRTIs耐药株（HIV-14755-5）、NNRTIs耐药株（HIV-1A17）、PIs耐药株（HIV-1RF/V82F/184V）等，ACC017的EC50范围仅为0.34–9.12 nM，未出现明显的交叉耐药；
·对临床分离株：涵盖CRF01_AE，CRF07_BC和CRF01_AE亚型，ACC017的EC50低至0.11–1.78 nM，尤其在抑制CRF01_AE毒株时，其活性（EC50=1.78 nM）优于DTG（8.23 nM）。
即使在含20%人血清的条件下，ACC017的抗病毒活性降至原来的1/14，而同期试验中DTG的活性则降至1/52，提示其在体内的蛋白结合影响可能更小。
耐药特征：
独特突变位点，避开经典耐药雷区
耐药性是现有 INSTIs 药物临床应用的主要瓶颈之一。本次研究通过逐步提高药物浓度，历时6个月、连续传代13次，成功诱导出ACC017耐药株（HIV-1DRACC017）。
耐药株的基因型分析揭示了一个重要发现：ACC017诱导的主要突变位点为D232N和R263K，且从第2代开始持续存在，突变频率随传代逐步升高。值得注意的是，研究中未检测到第一代和第二代INSTIs常见的G140S/A/C/R和Q148H/R/K突变——这些正是导致RAL、EVG甚至DTG疗效下降的关键位点。
进一步构建的R263K单点突变株（NL4-3IN-R263K）验证实验显示，ACC017对该突变株的EC50升至28.09 nM（倍数变化FC=16.52），与DTG的变化幅度（FC=13.37）相当。而针对G140S/Q148H双突变株，ACC017仍保持有效抑制（EC50=8.19 nM），提示其对部分INSTI耐药株仍有活性。
这一独特的耐药谱意味着ACC017或可填补现有INSTIs耐药后的治疗空白，也可能与其他INSTIs形成耐药屏障的互补。
研发进展：
I/II 期试验完成，III 期已启动招募
目前，ACC017已完成健康受试者I期临床试验和初治HIV感染患者Ⅰb/Ⅱa期临床试验，针对初治HIV感染患者III期试验已启动患者招募。
已披露的Ⅰb/Ⅱa期临床实验数据[2]显示，初治HIV感染的参研者经ACC017（40mg）单药治疗10天，病毒载量较基线平均下降2.34 log10 copies/mL；联合核苷骨干药物（FTC/TAF，200/25mg）继续治疗18天，超过90%的参研者实现病毒学完全抑制（HIV-RNA＜50 copies/mL）；此外，所有剂量组在经ACC017单药治疗10天后继续联合核苷骨干药物治疗18天，100%的参研者HIV-RNA均＜200 copies/mL。综合现有研究结果，ACC017片安全性良好，单药治疗药效明确，与FTC/TAF联合组成完整方案达到病毒学抑制水平高且快。
ACC017的研发进展，是中国原研抗HIV药物领域的一次重要突破。目前，其III期临床试验正在稳步推进，由其组成的三联复方制剂ADC118片也已获批临床试验许可。此外，艾迪药业（688488）正在筹划整合酶抑制剂国际多中心临床试验，寻求冲刺中美市场上市，提升公司在全球抗艾领域的品牌影响力。
40年来，HIV治疗从无到有，从“鸡尾酒疗法”到单片复方方案，从每日服药到长效注射，每一次探索与进步，都期待能为感染者带来更便利、更安全、更高效的治疗体验。ACC017的顺利推进，有望为HIV感染者提供更多治疗选择，尤其是为已对现有INSTIs产生耐药的患者带来新希望（000876）。
