曾被学术界和工业界视为“充满风险”的寡核苷酸药物，正以惊人的速度重回舞台中央。凭借其独特优势，这类治疗药物正在引领继小分子药和蛋白药之后的第三次制药浪潮。

在此背景下，成都先导（688222）研发团队近期发表综述性研究成果，系统梳理了寡核苷酸药物领域的技术演进路径，涵盖作用机制、化学修饰、GalNAc肝脏递送、受体介导的肝外递送系统以及双重靶向策略，并对未来发展方向进行了展望。该综述题为《Therapeutic oligonucleotides revisited: Focus on siRNA and antisense technologies》(Open Access)，发表于知名期刊《The Innovation》的姊妹刊《The Innovation Drug Discovery》。

图1：图文摘要

作用机制

siRNA和ASO均能实现对基因的调控，RNase H1依赖的mRNA降解和剪接调控是ASO最为关键的机制，而siRNA则通过RNA诱导的沉默复合物（RISC）实现基因沉默。

图2：siRNA和ASO作用机制

化学修饰

裸核酸在体内面临稳定性差、免疫原性高等难题，化学修饰成为破局关键。以硫代磷酸酯（PS）、2"-O-甲基（2"-OMe）、2"-氟（2"-F）、2"-O-甲氧基乙基（2"-MOE）和锁核酸（LNA）等进行修饰，已成为寡核苷酸药物化学修饰的常用策略，发挥了重要作用。

图3：寡核苷酸化学修饰策略

递送系统

目前，寡核苷酸药物在肝脏递送领域已取得显著进展，GalNAc偶联技术推动了多款药物获批上市。然而，实现肝外组织（如肌肉、中枢神经系统、肺、肾脏等）的精准递送仍是核心挑战。近年来，受体介导的递送策略因其高特异性，成为突破这一瓶颈的重要方向。其中，AOC（核酸抗体偶联物）和POC（核酸多肽偶联物）已成为突破肝外递送的重要药物形式。

图4：递送系统

双靶策略

慢性疾病通常涉及多条信号通路和多种细胞类型的复杂交互，单靶点干预易产生疗效不足或耐药问题。双靶向寡核苷酸药物能够同时沉默两个疾病相关基因，为协同调控复杂致病网络提供了全新策略。双靶向寡核苷酸药物在心血管疾病、感染性疾病、肿瘤等领域展现出了卓越潜力，其“一石二鸟”的策略有望解决单靶点难以攻克的临床难题。

图5：双靶寡核苷酸设计策略