近期，来自阿根廷的一个研究团队在FASEB发表了一篇假说类（Hypothesis）的文章，提出“Tau磷酸化（p-Tau）是一种适应性生理反应”的颠覆性假说。为验证这一假说，作者认为要先精准鉴定p-tau 217及其他磷酸化蛋白的生物学来源，还要确定p-Tau的动态升高是否与突触结构、微管动力学具备可逆的偶联关系。
在验证过程中，我们可能面临诸多挑战。比如，如何在体外精准模拟Tau蛋白六种异构体？如何确保突变体蛋白（如P301S、P301L）具有高生物活性？如何确定磷酸化位点能够解释分子机制？
高质量的重组蛋白（885955）和高特异性的抗体，是满足研究的基础工具。针对Tau蛋白研究的这些痛点，义翘神州（301047）（Sino Biological）自主研发并构建了全面的Tau蛋白科研场景解决方案，包括异构体、突变体、激酶磷酸化的蛋白及生物素化的蛋白，还有磷酸化特异性抗体。
为何会提出这一假说呢？
这一假说来自自然界的奇妙现象。他们观察到，在棕熊、刺猬、地松鼠等这些具有冬眠习性的动物脑内，在体温下降和代谢率骤降的过程中，其神经元内的Tau蛋白会发生高度磷酸化，而在动物苏醒后的几小时内，磷酸化的Tau蛋白会迅速去磷酸化，恢复到正常生理状态。他们还在人类新生儿发育阶段发现类似的现象。在胎儿及新生儿早期，脑内存在高水平的p-Tau，随着神经系统的发育完善，磷酸化逐步减退。
目前，p-Tau研究多数聚集在其与神经退行性疾病症状表现的关系，对其起源和生理功能研究尚未完善。正如作者引用Krstic和Knuesel的观点：如果我们不知道汽车是如何工作的，在车祸现场时，就可能会误以为安全气囊会致人死亡。这是对因果关系的一种错误解读。还有研究人员指出，在神经退行性疾病的尸检大脑中发现Tau蛋白聚集，并不代表聚集物就是死因。因为没有形成聚集物的细胞已死亡并被清除，让推理陷入“幸存者偏差”。
p-Tau的生理功能与可逆化
在冬眠的棕熊和仓鼠的血浆或脑组织中，p-tau 181、p-tau 217、p-tau 231以及其他表位的磷酸化水平能够升高3-4倍。但是科研人员没有观察到Tau蛋白聚集或微管结合区片段化。当动物体温恢复正常后，这些飙升的数据在数小时内回归基线。
同样，在健康的人类新生儿体内，血浆p-tau 217水平显著升高，甚至高于AD患者中观察到的浓度。
不同动物血浆或脑组织中的p-tau 217含量（源自文献）
研究人员据此认为，Tau磷酸化是大脑可塑性的固有组成部分，只有当这种“可逆的调控能力”丧失时，它才会转变为病理性适应不良。
在冬眠状态下，低代谢会诱导可逆性的突触退缩和p-tau水平升高，保护神经元免受能量应激损伤。而在新生儿体内，p-tau 217水平的升高，则伴随着突触发生和神经环路特化的发育过程。
Tau病理：不可逆是关键
如果Tau蛋白磷酸化是一种保护性生理功能，那相关疾病又是如何发生的呢？
本文作者提出了一种全新的病理进展模型：在衰老、慢性氧化应激、β-淀粉样蛋白沉淀或基因突变等多重外源性损伤的持续刺激下，神经元长期处于应激状态，使原本短期的适应性被“无限期延长”，导致细胞内激酶与磷酸酶的动态平衡被彻底打破。游离的p-Tau发生翻译后修饰的质变，形成不可逆的寡聚体和不可溶的纤维缠结。
在AD患者中，脑脊液和血浆中Tau微管结合区（MTBR）升高反映了脑内Tau缠结的形成。其水平随病程进展升高，并与Tau-PET影像信号及患者认知功能下降高度相关，可用于辅助诊断和监测治疗效果。
单体形式的Tau磷酸化蛋白可能具有重要的生理功能，而Tau聚集则会隔离这些单体。所以作者认为，AD及其他Tau蛋白病的治疗策略不应以单体磷酸化Tau为靶点，而应靶向Tau聚集体，将其解聚并释放出功能性单体磷酸化Tau，从而恢复Tau蛋白稳态并发挥有益作用。
假说验证：如何打破工具瓶颈？
验证“磷酸化Tau蛋白是对生理或副生理的补偿性反应”这一假说并不容易，需要高质量的重组蛋白（885955）和高特异性的抗体这些研究工具。
针对Tau蛋白研究的这些痛点，义翘神州（301047）（Sino Biological）自主研发并构建了全面的Tau蛋白科研场景解决方案。
01
完整覆盖Tau蛋白科研试剂
在Tau人类大脑中，由MAPT基因编码的Tau蛋白存在六种主要异构体。Tau蛋白病与3R/4R比例失调密切相关，这使得它们成为疾病诊断的重要生物标志物。义翘神州（301047）以成熟的大肠杆菌表达体系为主，成功开发出6种人类Tau蛋白全部异构体产品。
02
高特异的磷酸化抗体
在机制验证与药物筛选实验中，如何区分“总Tau”与“特定位点磷酸化Tau”是科研人员最头疼的难题。
义翘神州（301047）开发一系列高特异性的磷酸化抗体产品矩阵（如靶向p-tau 181、p-tau 217、p-tau 231等）。通过将总Tau抗体与磷酸化特异性抗体联合使用，科研人员可以在复杂的细胞基质中全面、定量地解析Tau的病理特征。抗体经过严格的应用场景验证，适用于ELISA、免疫印迹（WB）等多种类型的免疫学实验。
