据药明康德（603259）消息，一项发表于《自然-神经科学》的研究揭示了阿尔茨海默病中tau蛋白导致神经元死亡的新机制：tau蛋白通过破坏细胞核内异染色质结构，释放并激活“转座子”DNA片段，进而触发ZBP1蛋白介导的细胞凋亡通路。
研究使用携带人类突变tau蛋白的小鼠模型，发现成年小鼠海马体中大量神经元发生“坏死性凋亡”。阻断该死亡通路的关键基因后，小鼠神经元死亡显著减少，认知和运动能力明显改善，证实坏死性凋亡是tau蛋白神经损伤的重要原因。
进一步研究确定了关键分子ZBP1蛋白。在tau蛋白聚集的神经元中，ZBP1水平大幅上升；敲除Zbp1基因后，tau蛋白无法再诱导神经元死亡。
研究人员发现，tau蛋白通过促使细胞内产生激活ZBP1的“信号分子”来发挥作用，该信号分子正是转座子。转座子约占哺乳动物基因组的一半，通常被抑制在异染色质结构中。
在疾病小鼠和AD患者脑组织中，研究人员观察到异染色质结构被严重破坏，H3K9me3标记水平下降，且改变与神经纤维缠结分布高度一致。
机制分析表明，tau蛋白聚集体与维持异染色质结构的关键蛋白HP1竞争结合，将HP1从染色质上“挤走”，导致异染色质去凝缩，从而激活原本被沉默的转座子。
基于此机制，多种干预策略被尝试。结果显示，阻断包括清除转座子产物、干预ZBP1表达或破坏凋亡途径在内的任一环节，都能有效保护神经元免受tau蛋白毒性。
该研究不仅揭示了tau蛋白神经毒性的新机制，也为阿尔茨海默病及其他tau蛋白相关疾病提供了新的潜在治疗靶点。未来通过抑制ZBP1或转座子信号生成，有望阻断这一毒性作用。
