全球约4亿人受罕见病困扰，7000多种罕见病中80%具有遗传病因。然而，即便在基因检测技术飞速发展的今天，仍有超过半数患者无法获得确诊——他们往往要经历数年“诊断长征”，轮转多家医院（884301），接受从核型分析到外显子组测序等多种检测，却仍找不到病因答案。
2026年6月13日，荷兰拉德堡德大学医学中心（Radboud UMC）和马斯特里赫特大学医学中心（Maastricht UMC+）联合在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项迄今最大规模的前瞻性、头对头临床研究，对1000例临床样本（含832例先证者）进行了三代HiFi全基因组测序（lrGS）与标准诊断方案（SoC）的系统性比对。在该研究中，三代HiFi全基因组测序凭借单次检测即可提供基因组全貌视图的优势，有望终结过去繁琐零散的检测模式，为患者家庭大幅缩短煎熬等待，尽早带来明确结果。研究结果支持将三代HiFi全基因组测序作为罕见病的一线诊断检测手段。
01
为什么短读长测序不够？
现行临床全基因组测序的主流标准仍是短读长（Short-Read Sequencing）。由于每次只能读取约150-300bp，且测序过程中因依靠模板扩增来增强信号而导致GC偏好性严重 ，这使得短读长在高GC区域覆盖不均一，面对高度重复区域、复杂结构变异和假基因干扰时往往力不从心。大量具有临床意义的变异被系统性遗漏。
而三代HiFi全基因组测序将单次读取长度推升至15kb-20kb，凭借单分子、光信号、循环一致性测序（Circular Consensus Sequencing，CCS）模式，直接产出高准确性序列。更长的读长意味着能够直接跨越复杂基因组区域，精准解析那些短读长技术难以触及的“盲区”。
02
NEJM 前瞻性、头对头研究：
核心发现
1.三代HiFi全基因组测序在多项检测指标上与标准检测相当
两种检测方案的总体诊断一致率达到96.4%。其中：
值得注意的是，由于本研究反映的是真实世界临床实践，许多对照检测是针对疑似疾病相关基因的靶向检测，研究目标在于复现既有发现，而非鉴定新的候选变异。尽管研究设计旨在与常规临床检测进行对照，但当将其在年度患者群体中进行模型推演时，HiFi全基因组测序仍可改善或提升约3.4%病例的基因诊断结果，这意味着可以为数百个家庭带来更清晰的答案。
2. 更少的检测、更清晰的结果
在832例先证者中，三代HiFi全基因组测序为160例患者提供了明确诊断，诊断率从16.5%提升至19.2%。三代HiFi全基因组测序在现有标准检测基础上实现了2.7个百分点的绝对提升，相当于每100名患者多确诊约3名。
值得强调的是，这并非“锦上添花”式的提升。许多标准检测是针对特定疑似疾病的靶向检测，或是经过多种检测组合才得以确诊。而三代HiFi全基因组测序在此基础上仍能发现额外病因，这对每个家庭以及整个医疗系统都能产生有意义的影响，有望减少系列检测带来的不确定性、时间和费用。
3. “一测多得”：一项检测替代15种
传统罕见病诊断路径通常需要依次经历核型分析、染色体芯片、短读长测序、MLPA、甲基化检测、重复扩增检测等多种不同平台的检测。一次三代HiFi全基因组测序可以覆盖几乎所有维度——单核苷酸变异(SNV)、插入缺失(InDel)、结构变异(SV)、拷贝数变异(CNV)、短串联重复扩增(STR)、DNA甲基化异常、单倍型定相(phasing)，一次完成。
在现有诊断体系中，这需要额外的专项检测，而长读长测序可以‘顺带’捕获——一举两得。
—— Christian Gilissen教授，拉德堡德大学医学中心，共同通讯作者
4. 年度队列模型：近400名额外患者获益
研究团队进一步利用832例实测数据，对15,150例年度诊断队列进行了策略建模：若以lrGS替代当前多平台SoC作为一线检测，预估诊断率可从16.4%提升至18.9%，绝对提升2.5个百分点——意味着每年近400名原本无法确诊的患者将获得明确的基因诊断。
建模推演结果
15,150例年度队列 → 诊断率提升至18.9%
近 400 例
每年额外获得确诊的患者数量
03
长读长在罕见病检测中为何如此重要？
长读长测序，正让临床医生看见一个更完整的基因组。
结构变异、重复扩张、复杂重排、甲基化异常、单倍型定相——这些过去容易被遗漏的关键信息，如今一次检测就能拥有更清晰的全貌。分辨率提升，模糊性减少，基因发现与疾病机制之间的关联也变得更有把握。
对患者和家庭而言，这意味着更早、更准的诊断，更合理的治疗方案，更少不必要的检查，以及更有依据的未来规划。
更值得关注的是，这项技术不仅对标当前标准工作流程，还具备长期价值。随着新基因被发现、临床认知不断更新，这些高完整度、近单倍型分辨率的测序数据，未来还能被重新解读——这是短读长测序难以提供的基础，也是临床实践中真正值得期待的进步。
这项研究让罕见病诊断的承诺变成了现实。PacBio的长读长测序通过减少变异解读的不确定性，揭示短读长方法无法触及的致病机制，提升了临床基因组分析的效用。这种更高的分辨率支持更早、更准确的诊断，对于指导患者管理和获得适当的治疗路径至关重要。
—— Lisenka Vissers教授，拉德堡德大学医学中心，共同通讯作者
这项研究不仅表明长读长WGS的准确性和全面性已足以替代现有医学基因检测，更重要的是，通过定相和表观遗传分析，它有潜力显著超越现有标准诊疗。
—— Christian Gilissen教授，拉德堡德大学医学中心，共同通讯作者
04
贝瑞基因：
深耕十年，领跑临床级HiFi测序
作为国内三代HiFi测序领域的先行者，贝瑞基因（000710）深耕三代HiFi测序10年，已构建起覆盖20余个单病种+2大专项检测+1项全基因组的完整临床产品矩阵，累计完成30万+样本量，拥有30+专利（含国际专利），打造了全球首个NMPA“三证齐全”的三代测序解决方案。
全流程技术优势
湿实验 ·极速响应
专项实验团队，全流程严格质控，熟练应对各类疑难临床样本；
自主可控设备（6台Revio + 6台Vega CNDx），支持大批量样本快速检测；
稳定输出长读长HiFi reads，单分子实时测序无扩增偏差。
6台Revio | 6台Vega CNDx | 专业团队
生信分析 ·一测全览
Verita Trekker 算法：一次性检测SNV/InDel、结构变异、串联重复、复杂重排、甲基化异常等各类变异；
Enliven 算法：基于ACMG指南自动注释及变异评级；
自建数据库：百万中国人群大数据 + 自建SV人群频率数据库(SV-InhouseDB)，SV注释比例高达95%（vs gnomAD仅0.3%），高效过滤约85%的SV变异。
Verita Trekker |Enliven（ELVN） |SV-InhouseDB
变异解读 · AI赋能
BerryLyzer 算法：变异位点智能化排序，TOP5位点准确率99%；
自建InterSV评级规则：参考ACMG指南，自建SV评级体系——通过“人群频率+疾病注释+断点分析”三步过滤法，将原始2万多条SV有效过滤至20多条，极大提升解读效率
GENOisi 智能分析系统：智能化实验室管理系统，临床数据分析与解读更高效可靠。
TOP5准确率99% | InterSV评级 | AI赋能
检测交付 ·稳定交付
标准化中心实验室SOP，从样本接收到报告30个工作日交付；
PB级计算资源支持批量并行处理多个家系数据；
多维度交付内容（报告+原始数据+各类注释文件），确保数据可溯源、可复现，支撑后续科研转化与再分析。
30个工作日 | PB级计算 | 数据可溯源
05
从 NEJM 到临床实践：
HiFi测序的全球趋势
2025 — JAMA Pediatrics临床验证
Children's Mercy Kansas City团队在JAMA Pediatrics发表研究，证实HiFi测序可带来更高诊断率、更少检测次数和更快周转时间
2025-2026 — HiFi Solves多中心验证
HiFi Solves EMEA联盟研究显示，HiFi测序对短读长无法检出的变异达到100%检出率；Solve-RD项目使用HiFi测序成功识别此前无法解决的致病变异
2026 — Radboud UMC全球率先常规化
Radboud UMC成为全球首个将HiFi lrGS大规模纳入常规临床实践的机构，计划每年5,000例，优先应用于遗传性失明和重度智力障碍
2026.06.13 — NEJM发表里程碑研究
荷兰双中心832例前瞻性头对头研究证实HiFi lrGS诊断率19.2%，一致性96.4%，支持作为一线检测
全球证据正在汇聚成清晰的共识：三代HiFi全基因组测序已从科研走向临床，从“最后一搏”走向“一线方案”。
