难溶性小分子药物的口服吸收受限，已成为制约创新药（002173）临床转化的关键瓶颈。本文基于2026年Nature Reviews Drug Discovery等权威文献，系统梳理了无定形固体分散体（ASD）从实验室技术到商业化平台的发展路径，分析了喷雾干燥与热熔挤出两大核心工艺的适用边界，并探讨了从处方设计到产业化放大的关键挑战。核心结论：难溶性药物的制剂方案需要围绕具体分子的理化性质和开发目标进行设计，并统筹评估溶出、析出、吸收、稳定性及规模化生产的可行性。
01
难溶性
小分子口服药开发的"隐形门槛"
药物具有较强靶点活性，并不意味着它能够成为有效的口服产品。候选化合物进入胃肠道后，通常需要先进入溶液状态，才有机会穿过肠上皮并进入全身循环。水溶性过低（BCS II类和IV类）可能造成溶出不完全、吸收不足和个体间暴露差异增大，甚至出现剂量提高而暴露提升有限的情况。
2026年发表于《Nature Reviews Drug Discovery》的综述指出，无定形固体分散体（Amorphous Solid Dispersion, ASD）和脂质制剂（Lipid-Based Formulation, LBF）已成为改善难溶性小分子口服递送的两类重要策略。制剂的角色也由传统的“给药形式设计”，逐渐前移至候选化合物评价和临床开发决策阶段。
02
市场视角
制剂外包需求为何持续增长
难溶性分子增加、创新药（002173）管线复杂化以及药企对开发速度的要求，共同推动制剂开发由内部配套环节转向专业化合作。外包需求不只来自产能缺口，更来自固态研究、增溶技术、分析方法、临床供应和商业化放大等专业能力。
据Grand View Research估计，全球制剂开发外包市场由2025年的401亿美元增长至2033年的798亿美元，2026-2033年复合增速约9.1%；2025年口服制剂约占65.3%，肿瘤领域约占27.6%。这些数字反映的是第三方市场模型，适合用于判断行业方向，不宜直接等同于企业可获得收入。
03
ASD
从技术选项到产品平台
3.1
什么是无定形固体分散体（ASD）？
ASD是将药物以无定形、分子分散或高度分散状态分布于聚合物载体中的固态分散体系，通常还需进一步加工为片剂、胶囊等最终剂型。与晶体药物相比，无定形药物不需要克服完整的晶格能，因此有机会获得更快的溶出和更高的表观溶解度；聚合物载体还可能延缓成核和晶体生长，帮助维持过饱和状态。
但ASD不是通用处方。药物与聚合物相容性、载药量、吸湿性、残余溶剂、热稳定性和长期重结晶风险，都可能决定最终成败。研发应从API晶型、玻璃化转变温度（Tg）、熔点、溶解度和化学稳定性出发，逐步建立具备放大可行性的处方与工艺窗口。
3.2
商业化证据：跨疾病领域的平台化布局
同一篇综述汇总的全球商业化ASD产品显示，这项技术并非少数高难度项目的权宜之计，而是已覆盖抗感染、肿瘤、免疫和罕见病等多个治疗领域。早期产品采用溶剂蒸发、流化床制粒等路线，随后喷雾干燥（Spray Drying, SD）和热熔挤出（Hot-Melt Extrusion, HME）逐渐成为更常见的产业化工（850102）艺。
表1｜具有全球市场影响力的代表性商业化ASD产品（1981-2025）。PVPVA：聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯；HPMCAS：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
代表性产品中，HPMCAS与PVPVA被反复采用。但商业化记录并不意味着可以直接复制处方——API性质、剂量、食物效应、稳定性和设备能力仍会改变适配的聚合物与工艺组合。表1更重要的启示，是ASD开发已经形成从材料筛选、工艺选择到放大控制的可验证路径。
3.3
ASD适用边界：与脂质制剂并非简单替代关系
图1｜已获批产品中脂质制剂（LBF，红色）与无定形固体分散体（ASD，蓝色）的应用变化（左），以及无定形/晶体溶解度比与熔点的关系（右）
图1左半部分展示了已获批产品中LBF与ASD的应用变化。可见商业化ASD产品近十余年明显增多。图中气泡大小代表XLogP，虚线所示的31.1和15.5并非平均XLogP，因此不能据此判断ASD产品具有更高脂溶性。结合该综述的总体结论，ASD更常用于解决高熔点药物的晶格能限制，而LBF通常更适合极高脂溶性分子。两者并非简单的替代关系，实际选择还需综合熔点、脂溶性、剂量、溶解度、消化行为及食物效应等因素。
图1右半部分揭示了无定形相对于晶体的溶解度优势随熔点变化的规律：熔点越高的药物，其无定形/晶体溶解度比越大，意味着ASD技术对高熔点难溶性药物的增溶潜力更为显著。这一热力学关系为ASD的处方设计提供了重要的理论依据。
04
关键认知
溶解度提升不等于吸收改善
4.1
过饱和与析出：被忽视的“第二道关卡”
难溶性药物开发中一个常见误区，是将“体外溶出更快”等同于“体内吸收更好”。药物经制剂增溶后进入胃肠道，可能形成短暂的过饱和状态；如果处方不能有效抑制成核和晶体生长，已进入溶液的药物仍会重新析出。
评价增溶方案时，应重点考察以下三个环节：
1
释放：药物能否从制剂中充分释放？
2
维持：过饱和状态能维持多久？
3
吸收：可供吸收的游离药物能否在析出前穿过肠上皮？
单一水相中的溶解度或溶出结果通常不足以完成判断，还应结合不同pH、生物相关介质、转相溶出、析出动力学、渗透性和稳定性评价。
4.2
体内析出：不止于胃肠道
析出并不局限于胃肠道。2024年发表于《Advanced Drug Delivery Reviews》的综述指出，部分难溶性药物在体内可形成固态沉积，进而改变组织分布、清除速度和药代动力学。其风险由药物溶解度、膜渗透性、组织环境和局部浓度等因素共同决定。
图2｜基于药物渗透性和组织渗透性的体内析出风险框架。Class II（高药物渗透性+高组织渗透性）具有较高体内沉积风险。
图2展示了基于药物渗透性和组织渗透性的体内析出风险框架：Class II（高药物渗透性+高组织渗透性）体内沉积风险较高；Class III（低药物渗透性+低组织渗透性）风险较低。这一框架可用于识别潜在的体内析出风险，具体产品仍需结合生物药剂学和药代动力学研究进一步验证。评价时除总药物浓度外，还应关注游离药物浓度、析出发生的时间尺度，以及制剂组分进入生理环境后的动态变化。
05
工艺选择
喷雾干燥 vs 热熔挤出
5.1
技术原理对比
5.2
工艺效果取决于“分子-聚合物”组合
SD与HME的差异最终会落到具体API、聚合物和目标剂型上。对一个项目有效的工艺组合，换到另一种分子后可能完全不同。2025年的一项吲哚美辛模型研究很好地体现了这种权衡：
图3｜喷雾干燥、热熔挤出与物理混合物在PVP（左）和HPMC（右）体系中的固有溶出表现。
图3展示了两种聚合物体系中的固有溶出表现：在PVP体系中，两种工艺的初始溶出接近；在HPMC体系中，喷雾干燥样品的溶出明显快于热熔挤出样品。该结果只适用于所研究的模型体系，却说明工艺效果会受到聚合物与API组合的显著影响，不能脱离具体处方比较技术优劣。
06
产业化挑战
从实验室处方到商业化产品
实验室获得一组良好的溶出数据，只是制剂开发的起点。进入中试和商业化阶段后，批量、设备和物料属性变化可能影响混合均匀性、颗粒粒径、压片性能、包衣效果和最终溶出；原辅料（884131）批间差异也可能在放大后被进一步放大。
按照ICH Q8的质量源于设计（Quality by Design, QbD）理念，研发团队应围绕目标产品质量概况（Quality Target Product Profile, QTPP）识别关键质量属性（CQA）、关键物料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP），并通过风险评估与实验设计（DoE）建立控制策略。
处方研究、分析方法、稳定性评价和工艺放大需要同步推进，而不是在开发后期依次补齐。
07
行业观察
从API到制剂的一体化衔接
针对难溶性小分子的开发需求，药源制剂可提供处方前研究、制剂工艺开发、分析方法开发、稳定性研究、临床样品与注册批生产、工艺验证及商业化生产服务，并配置喷雾干燥和热熔挤出等技术平台。相关工作还可与皓元医药（688131）的固态研究、API工艺开发和注册CMC服务协同推进，减少API性质研究、处方开发和规模化生产之间的信息断点。
难溶性药物的制剂开发需要回到具体分子的性质与临床需求，在溶出表现、体内吸收、产品稳定性和生产可行性之间取得平衡。将固态研究、处方筛选、生物药剂学评价、分析方法和工艺放大有效衔接，才能把实验室阶段的溶出优势转化为稳定、可重复的临床暴露，并最终形成可商业化的药品。
