在结直肠癌的早期识别中，粪便菌群检测是具备临床转化潜力的无创技术路径之一，但单菌种微生物标志物跨队列重复性不足的瓶颈长期存在。当“哪些细菌增多或减少”这一经典问法难以给出稳定答案时，一个更基础的问题浮现出来：决定疾病风险的，究竟是某种细菌的相对丰度，还是细菌之间彼此关联的方式？
图片来源：Advanced Science
9月29日，北京协和医院（884301）、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院（884301）与华大基因（300676）等单位联合在《Advanced Science》发表题为 “Gut Microbial Topology and Metabolic Signatures Associated with Colorectal Neoplasia” 的研究。（点击文末“阅读原文”，查看研究原文）
团队基于TARGET-C多中心筛查队列（我国首项结直肠癌筛查大型随机对照试验，覆盖五省共19,582人）中的3,807例粪便宏基因组，发现结直肠肿瘤相关微生态改变并非“某几种细菌的增减”，并系统刻画了与结直肠肿瘤相关的菌群“群落拓扑结构”，揭示其与宿主代谢改变之间的内在联系，为肠癌无创早筛与风险分层提供了新的研究视角。
从“找凶手”到“看关系”
——肠癌菌群研究的范式转变
结直肠癌（CRC）是全球常见恶性肿瘤之一，绝大多数遵循“正常黏膜—腺瘤—癌”的序列逐步演变而来。围绕“肠道菌群能否帮助识别早期肿瘤”，过去十年间涌现了大量研究，也提出了具核梭杆菌、脆弱拟杆菌等候选菌种标志物。然而，不同研究识别出的“嫌疑菌”重合度并不理想，同一种细菌在不同队列中的增减方向甚至相互矛盾——这直接限制了基于单菌丰度的菌群检测走向临床。
研究团队由此转换思路：微生物在肠道内并非孤立存在，而是通过相互作用关系构成复杂的生态网络——共现、互斥等群落层面的“拓扑结构”（即相互作用模式）可能比单菌丰度更为稳定，也更能反映肠道生态是否已经失衡。
图1：肠道菌群拓扑结构的改变与宿主代谢物特征相关，可能影响了结直肠肿瘤的发生发展
14 vs 37：一张
“跷跷板”上的两群细菌
借助TARGET-C队列（2,725名健康对照、759名非进展期腺瘤、297名进展期腺瘤、26名结直肠癌患者）的粪便宏基因组数据，团队对240个与腺瘤相关的菌种进行两两关系检验，最终识别出两张显著不同的“关系网”：
T1网络（肿瘤相关网络）：由14个菌种构成，包含Clostridium symbiosum、Hungatella hathewayi等促癌菌，所有菌种均与腺瘤风险正相关。
T2网络（健康相关网络）：由37个菌种构成，以Lachnospiraceae、Oscillospiraceae为主，包含Roseburia、Lachnospira等产短链脂肪酸（SCFA）的有益菌。
更值得注意的是这两张网之间的关系：T1与T2之间几乎每一对都形成稳定的“跷跷板”格局——促癌菌抱团、保护菌抱团，两边此消彼长。这一模式在TARGET-C内部验证集及由8个独立外部队列构成的整合数据集中均被高度重现。
图2：结直肠腺瘤相关菌群相互作用模式
把“关系”量化
——拓扑评分与代谢物线索
为便于应用，研究团队进一步将“群落拓扑”压缩成拓扑评分T-score：每多一个T1菌或少一个T2菌，T-score就升高一档。
统计显示，T-score沿“健康对照→结直肠腺瘤→结直肠癌”逐步升高，每升高0.01个单位，结直肠癌风险随之增加5%—39%；多变量校正后，T-score仍是结直肠肿瘤的独立风险因素。仅基于这几十个拓扑菌种是否存在的随机森林模型，在多个外部队列中区分结直肠癌与对照的AUC达0.66—0.87。
为回答“群落变化究竟如何影响肿瘤风险”，研究团队整合806名受试者的血浆代谢组数据。结果显示，T-score 与异熊去氧胆酸等胆汁酸代谢物水平正相关，与微生物源代谢物如吲哚-3-丙酸（IPA）水平负相关。
这些发现提示，腺瘤相关的拓扑改变可能经由胆汁酸代谢与微生物源代谢物等途径影响肿瘤风险，为“菌群—代谢物—宿主”轴提供了新的证据。
图3：拓扑评分的组间比较及其与腺瘤风险和血浆代谢物的关联
肠道菌群与消化系统肿瘤的关联研究，是华大基因（300676）长期布局的重点方向之一。十余年间，华大基因（300676）研究团队在国际主流期刊发表多篇高影响力科研论文，包括Gut (2017，2026)、Nature Communications（2015，2024，2025）、Cell Reports Medicine (2026)、Advanced Science (2026)。
本研究基于TARGET-C多中心筛查队列，揭示了结直肠肿瘤相关菌群拓扑结构的“跷跷板”特征，为理解菌群在结直肠肿瘤发生发展中的作用提供了新视角，也为结直肠癌风险分层、腺瘤判别和结直肠癌判别提供了潜在的拓扑学工具。
北京协和医院（884301）陈宏达研究员、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院（884301）代敏研究员、华大基因（300676）朱师达研究员、覃友文博士为本研究的共同通讯作者；北京协和医院（884301）博士后宋锴博士、中国医学科学院肿瘤医院（884301）博士生骆家辉、华大基因（300676）覃友文、刘莉萍博士为本研究的共同第一作者。
