编者按：近年来，分子胶作为一种新兴治疗模式，在药物发现和开发领域受到广泛关注。它们通过促使两种蛋白特异性结合而发挥作用，为攻克众多传统手段难以触达的致病蛋白提供了新策略。目前，全球已有超过100款分子胶药物进入临床开发阶段。其中，分子胶降解剂通过与E3泛素连接酶结合，调节泛素连接酶与底物蛋白的结合界面，诱导特定靶点蛋白发生降解。作为全球医药创新的赋能者，药明康德（603259）长期以来，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，持续助力包括分子胶降解剂在内的创新药物加速从实验室来到患者身边。本文将以一项实际合作项目为例，展示这一平台如何加速分子胶降解剂的临床前开发过程。

　　在最近的一项合作中，一家生物技术公司找到药明康德旗下合全药业，希望助力其将一款创新分子胶降解剂推进至首个人体临床试验。项目启动后，合全药业的原料药工艺开发团队和制剂研发团队几乎同步开始研发工作。原料药团队在4个月内完成了GLP批次（1公斤规模）的药物合成，为随后的毒理学研究提供了充分材料。与此同时，制剂研发团队也快速推进处方前研究，筛选适用于药代动力学、药效学和毒理学研究的临床前制剂。

　　由于分子胶类化合物特殊的分子结构通常导致药物水溶性较差，提升溶解度是确保体内暴露水平和生物利用度的关键。为此，处方前制剂开发团队在短短8周内考察了溶液制剂、混悬制剂、喷雾干燥分散体（SDD）制剂、脂质微乳（LBF）制剂和纳米制剂等多种策略。最终，SDD技术脱颖而出，SDD制剂将该分子的体内生物利用度提高了4倍，显著推动了项目进度。

　　针对该项目，如果原料药合成团队、制剂研发团队和分析团队依次线性完成原料药生产、制剂研发以及临床试验药品的制备，整个流程大约需要60周，但凭借一体化平台优势，各团队全程无缝衔接、并行协作，最终在42周内将这款分子胶降解剂从临床前候选药物提名推进至IND申请，为合作伙伴节省了大约30%的开发时间。

　　值得一提的是，在进入GMP生产之前，检测发现原料药的结晶产物中出现意外新晶型。由于晶型差异可能显著影响药物稳定性、溶解度以及溶出速率，进而影响生物利用度和临床疗效。因此，有必要尽快查明原因并加以解决。

　　合全药业的多个团队共同合作，仅用4周完成对药物不同晶型的再次表征，针对最稳定晶型重新开发了结晶和喷雾干燥工艺。同时，制剂研发团队在开展SDD制剂开发之前确认目标晶型在溶液中的稳定性和溶解度，确保后续制剂开发的顺利进行。

　　上述案例仅是药明康德赋能分子胶开发的一个缩影。依托其一体化平台，药明康德已构建覆盖分子胶药物发现、开发和生产的全周期综合解决方案。药明康德的分子胶发现平台通过将亲和筛选质谱（ASMS）与高通量筛选（HTS）等多维筛选技术与多样化的DNA编码化合物库（DEL）深度结合，打破了单一筛选方式的限制，让更多不同类型的靶点进入分子胶研究视野，进一步拓展了分子胶在更广泛靶点类型上的开发潜力。

　　在原料药开发方面，合全药业有包括结晶工艺、金属催化等在内的专业性极强的原料药工艺开发技术平台，为分子胶等复杂分子开发提供稳定可靠的工艺支持。仅在2024年，公司的结晶团队就支持了800多个化合物的工艺开发，其中包括190步的后期和商业化结晶工艺开发。

　　在制剂开发方面，合全药业的生物利用度增溶技术平台包括喷雾干燥、热熔挤出、脂质纳米颗粒、纳米悬浮、液体胶囊等多种提高药物溶解度的技术，适配多类难溶小分子化合物，包括分子胶类候选药物。

　　今年发表在Nature Biotechnology的一篇文章指出，虽然目前大多数分子胶研究聚焦于蛋白降解剂的开发，但是越来越多的科学家开始探索开发不依赖蛋白降解的分子胶，在靶向“不可成药”靶点，以及实现组织选择性药效调控等方面展现出广阔的潜力。展望未来，药明康德将持续依托其独特的一体化、端到端CRDMO平台，助力合作伙伴加速从科学突破迈向临床转化，使新药能够更早惠及全球患者。