编者按：寡核苷酸药物是全球新药开发的重要热点，近年来在罕见病等多个领域得到快速应用。当前，全球共有超过300项寡核苷酸疗法相关临床试验正在进行之中，未来有望造福更多病患。为帮助合作伙伴更高效地推动寡核苷酸药物从实验室走向临床，药明康德（603259）旗下WuXi TIDES平台围绕寡核苷酸、多肽及其相关化学偶联药物建立了一体化解决方案，覆盖定制合成、共价连接、工艺开发和CMC等关键环节，赋能创新项目加速进入临床阶段。本文将盘点2025年寡核苷酸产业的重要进展，并分享一则具体赋能案例，助您了解该领域的最新动态与发展方向。

　　临床与监管进展

　　今年3月，赛诺菲（Sanofi）与Alnylam Pharmaceuticals联合开发的潜在重磅siRNA疗法Qfitlia（fitusiran）获美国FDA批准，用于治疗血友病患者。两项3期临床试验结果显示，fitusiran可将患者的年化出血率降低约90%，部分患者的给药频率还可减少至每两个月一次。几乎同期，Alnylam的另一款siRNA药物Amvuttra（vutrisiran）也获得FDA批准，用于治疗伴心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）成人患者。

　　进入7月，美国FDA批准诺华（Novartis）每年两次给药的siRNA疗法Leqvio（inclisiran）扩展适应症，允许其作为单药并联合饮食控制和运动，用于降低成人高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。值得注意的是，此次标签更新源于该PCSK9靶向疗法在降低LDL-C方面的积极临床数据，是FDA主动要求进行的调整。随后在8月，FDA又批准反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物Dawnzera（donidalorsen），用于预防12岁及以上成人及儿童患者的遗传性血管性水肿（HAE）发作。根据新闻稿，Dawnzera是首款获批用于HAE的RNA靶向药物。今年11月，FDA批准Arrowhead Pharmaceuticals旗下靶向APOC3的“first-in-class”RNAi疗法Redemplo（plozasiran），作为饮食控制的辅助治疗，用于降低家族性乳糜微粒血症综合征成人患者的甘油三酯（TG）水平。

　　除药物获批，多项寡核苷酸疗法的后期临床试验数据也在今年公布。例如，安进（Amgen）开发的siRNA疗法olpasiran在一项2期试验中，可使动脉粥样硬化性心血管疾病合并高脂蛋白a——Lp（a）水平升高患者的Lp（a）浓度降低约92%，且疗效可持续超过一年，该疗法目前已进入3期临床阶段。此外，开发用以治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的ASO疗法ION224也在今年获得积极的2期临床试验结果。有近60%的最高剂量组患者达到主要终点，显示出在MASH疾病活动上的改善，而此数值在安慰剂组仅为19%。

　　在罕见疾病方面，补体C5靶向siRNA疗法cemdisiran，在用以治疗成人全身性重症肌无力（gMG）的NIMBLE临床3期试验中达到试验终点。分析显示，每三个月皮下注射一次的cemdisiran单药显示出平均74%的补体活性抑制，而cemdisiran与C5抗体pozelimab的联合疗法则达成近99%的补体活性抑制。与此同时，ASO疗法zilganersen也在关键试验中显著改善罕见神经系统疾病亚历山大病（AxD）患者的步行能力。根据新闻稿，zilganersen是在AxD患者中显示出改变疾病进程影响的首款在研疗法。以上两款疗法皆预计于2026年第一季度提交相关监管申请。

　　研发合作与融资进展

　　2025年，多家大型医药企业在寡核苷酸领域持续加码，通过战略合作与并购进一步完善布局。5月，渤健（Biogen）与City Therapeutics达成一项潜在总额高达10亿美元的合作协议，初期聚焦于开发针对中枢神经系统关键靶点的新型RNAi疗法。此前在2月，渤健还与Stoke Therapeutics签署协议，就其反义寡核苷酸疗法zorevunersen的开发与商业化达成最高3.85亿美元的合作。诺华（Novartis）于4月宣布拟以最高约17亿美元收购Regulus Therapeutics。Regulus专注于靶向microRNA的疗法开发，其核心产品farabursen是一款靶向miR-17的下一代寡核苷酸药物，用于治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD），并已完成一项1b期多剂量递增临床试验。

　　今年9月，诺华接连达成两项大额siRNA疗法授权合作。其一，诺华与Arrowhead Pharmaceuticals就后者开发的α-突触核蛋白靶向siRNA疗法ARO-SNCA签署总额高达20亿美元的全球许可与合作协议。该疗法目前处于临床前阶段，拟用于治疗包括帕金森病在内的突触核蛋白病。其二，诺华与Argo Biopharma围绕多项心血管siRNA管线达成合作，交易总额最高可达52亿美元，进一步夯实其在心血管代谢领域的布局。

　　展望未来，寡核苷酸疗法有望成为一类改变医学格局的关键治疗模式。作为该领域的先驱之一，Alnylam公司创始首席执行官John Maraganore博士在接受美国化学会旗下C&EN杂志采访时表示，未来医学发展亟需包括寡核苷酸在内的更复杂治疗手段，以更好地满足不同患者的临床需求。这类新型分子疗法有望在多个疾病领域发挥关键作用。我们期待这些前沿技术不断取得突破，早日转化为真正惠及全球患者的创新药物。

　　▲2025年寡核苷酸领域>5000万美元B轮及以下部分投融资信息

　　一体化平台高效赋能寡核苷酸药物研发

　　作为医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下WuXi TIDES平台围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。以下案例将展示WuXi TIDES的一体化平台如何加速合作伙伴ASO药物的开发进程。

　　2023年，一家生物技术公司与WuXi TIDES合作进行ASO药物的早期筛选研究，WuXi TIDES的药物化学团队为其提供了超过400种携带骨架化学修饰的ASO化合物，以协助确定最具前景的分子。然而，早期研究发现，创新骨架修饰导致候选化合物中出现新的杂质。在最初的合成过程中，这些杂质占比高达25%，不仅降低了产率和纯化效率，还可能带来潜在毒性，给后续临床开发带来挑战。

　　面对这一难题，WuXi TIDES药物化学团队和工艺研发团队密切配合，从两个方向入手解决问题。一方面，药物化学团队与合作伙伴共同探索杂质产生的潜在原因，设计出定制化的amidite和分子砌块，规避杂质产生的关键合成机制，并快速生产这些新分子砌块，协助工艺研发团队加速验证工艺设计策略，以有效地控制杂质。此外，工艺研发团队通过优化工艺参数，系统性地降低了杂质的产生。最终，经过持续工艺优化，杂质占比成功从25%降低至5%，同时最终收率也从最初的0.5 g/mol提高到3.4 g/mol。

　　在该项目中，WuXi TIDES各团队高效协作，不仅在12个月内完成了先导化合物的优化、工艺开发及GMP生产，更帮助合作伙伴基于数据进行快速决策，选出综合效力、稳定性和开发潜力俱佳的ASO候选化合物，为后续临床研究奠定了坚实基础。随着越来越多的ASO以及其他寡核苷酸药物进入临床开发，这种产业协同模式将成为加快研发步伐的重要推动力。