2026年美国癌症研究协会（AACR）年会已经在美国圣地亚哥开幕。AACR是规模最大的癌症研究会议之一，多家医药公司将在大会上汇报创新疗法的研究结果。其中，针对RAS的靶向药物开发是产业关注的抗癌药物研发重点之一。本周revolution medicines（RVMD）公司宣布，其泛RAS抑制剂daraxonrasib在治疗经治转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的3期临床试验中获得积极结果。与化疗相比，daraxonrasib显著延长患者的中位总生存期（OS），显示了业界在开发RAS靶向疗法方面的长足进步。本文将与读者分享在AACR大会上部分RAS靶向疗法的最新进展。
多款KRAS G12D抑制剂亮相AACR KRAS突变是在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中常见的肿瘤驱动基因突变。KRAS蛋白在细胞内承担信号“开关”功能，一旦发生特定突变，这一开关便会被持续锁定在激活状态（ON），不断驱动肿瘤生长。过去数十年，由于缺乏明确的药物结合位点，加之担心靶向KRAS可能影响正常细胞的生理功能，KRAS一度被贴上“不可成药”的标签。直到KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib相继获批，为整个RAS靶向领域打开了新的突破口。
在针对KRAS G12C突变体的药物研发获得突破后，科学家们把目光也转向其它KRAS突变体，其中KRAS G12D抑制剂的研发备受关注，这一突变在多种癌症类型中与KRAS G12C相比更为常见。在AACR大会上，多家生物技术公司展示了它们开发的KRAS G12D抑制剂。例如，revolution medicines（RVMD）公司将展示其KRAS G12D抑制剂zoldonrasib治疗携带KRAS G12D突变的经治NSCLC患者的临床试验结果。Zoldonrasib是一款RAS（ON）三元复合体抑制剂，此前公布的早期临床试验结果显示，在推荐2期剂量下，既往治疗后的NSCLC患者中客观缓解率达到61%，疾病控制率为89%，且未观察到剂量限制性毒性。
Verastem（VSTM） Oncology公司将公布其核心在研疗法VS-7375的多项研究结果，VS-7375是一款能够与激活状态和失活状态的KRAS G12D突变体结合（ON/OFF）的抑制剂。它已经获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗携带KRAS G12D突变的局部晚期或转移性胰腺癌。
此外，Eilean Therapeutics等公司也将公布其KRAS G12D抑制剂的最新研究结果。
泛KRAS靶向疗法成为重要研究方向
除了针对特定KRAS突变体，产业界亦在开发可同时靶向多种RAS突变体及野生型蛋白的泛RAS抑制剂。由于临床耐药往往通过野生型RAS同工型的代偿性激活实现，泛RAS抑制策略在机制层面或更有助于阻断适应性逃逸通路。本周已经公布3期试验结果的daraxonrasib就是一款泛RAS抑制剂。
此外，cogent biosciences（COGT）公司将在大会上发布泛KRAS（ON）抑制剂CGT1263的研究结果。临床前研究显示这款抑制剂对KRAS的选择性是HRAS和NRAS的500倍以上。新闻稿还指出，CGT1263在表现出抗癌活性的同时，对皮肤的pERK信号抑制有限，支持CGT1263可能具有更大的治疗窗口。
BlossomHill Therapeutics公司也将在大会上发布泛KRAS抑制剂BH-501284的研究结果。摘要显示，BH-501284是一种高效、选择性强、可口服的非共价泛KRAS抑制剂，靶向KRAS的别构switch-II口袋。BH-501284可在KRAS失活（OFF）状态下结合KRAS突变体，其结合亲和力达到皮摩尔级别。细胞洗脱实验进一步证实BH-501284能够紧密结合KRAS，其效果类似于共价抑制剂。值得注意的是，BH-501284的抗增殖活性仅受到生长因子（例如EGF）轻微影响，而这些生长因子通常会驱动KRAS进入活化状态并导致耐药。此外，在携带KRAS G12D、G12V和G12C突变的细胞来源异种移植（CDX）肿瘤模型中，BH-501284表现出持久且强效的活性。药代动力学（PK）研究显示，BH-501284在多种物种中具有良好的口服生物利用度。这些研究结果表明BH-501284是一个具有进一步开发潜力的有力候选药物。
安进（AMGN）（Amgen）、英矽智能（HK3696）（Insilico Medicine）、中外制药株式会社（Chugai Pharmaceutical）、Ensem Therapeutics等公司也将公布各自泛KRAS抑制剂的研究结果。
在泛KRAS抑制剂之外，泛KRAS降解剂也是靶向RAS突变体的另一种研发策略。Arvinas（ARVN）公司将在AACR大会上公布其泛KRAS蛋白降解靶向嵌合体的研究结果。研究人员在KRAS G12D小鼠结直肠癌模型CT-26中比较了蛋白降解靶向嵌合体介导的KRAS降解与RAS抑制的抗肿瘤活性。摘要显示，在CT-26模型中，口服泛KRAS降解剂单药治疗可导致显著的KRAS降解（>85%）以及显著的肿瘤生长抑制，包括完全缓解（CR）。
一体化平台赋能RAS靶向药物开发
长期以来，药明康德（603259）都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力包括RAS靶向药物在内的突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。
例如，药明康德（603259）生物学业务平台（WuXi Biology）聚焦KRAS G12D这一高度关注且具有挑战性的肿瘤靶点，构建了覆盖耐药机制研究与转化验证的一体化模型体系，为创新药（886015）物研发提供系统化支持。基于对KRAS信号通路生物学及肿瘤适应性进化机制的深入理解，平台成功开发多种KRAS G12D抑制剂诱导的耐药肿瘤模型，涵盖结直肠癌、胰腺癌及肺癌等典型KRAS驱动肿瘤类型，并通过体外诱导与体内筛选相结合的策略，实现耐药细胞系与动物模型的系统构建与验证。相关模型能够有效复现临床中常见的耐药机制，包括KRAS获得性突变、RTK反馈激活、MAPK与PI3K–AKT–mTOR信号重编程、细胞表型可塑性及肿瘤微环境影响等关键生物学过程，为下一代KRAS抑制剂及联合治疗策略评估提供可靠工具。同时，依托一体化体内外药效评价体系和生物标志物评价平台，实现从机制研究到药效评价的闭环验证，支持候选药物在耐药背景下的差异化活性评估与作用机制解析。依托标准化、可扩展的模型开发能力，WuXi Biology能够帮助合作伙伴更早识别潜在耐药风险，加速KRAS G12D靶向疗法的优化与临床转化进程。
合作伙伴对药明康德（603259）的工作也给予了高度评价，曾领导一款KRAS抑制剂开发的原Mirati Therapeutics高级副总裁，药物发现负责人Matt Marx博士表示，“药明康德（603259）是我们合作时间最长的合作伙伴之一，我们与药明康德（603259）的化学、DMPK、毒理学、癌症生物学和结构生物学团队紧密合作。”他补充道：“药明康德（603259）团队一直是一个稳定、高效且富有成效的合作伙伴，在我们努力为癌症患者创造有意义新疗法的过程中，我们深深感谢他们在其中的支持。”
从长期被认为“不可成药”，到KRAS G12C抑制剂获批上市，再到多种新一代（K）RAS抑制剂和降解剂崭露头角，RAS靶向治疗已实现从概念验证到体系化拓展的重要跨越。治疗策略也从针对单一突变体走向覆盖多种突变体。对于患者而言，这意味着未来有望获得更广泛、更持久的治疗选择。依托端到端的一体化CRDMO赋能平台，药明康德（603259）将继续帮助客户将创新成果高效转化为造福全球患者的解决方案，共同践行“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。
