近日，君实生物（HK1877）自主研发的特瑞普利单抗皮下注射（SC）制剂用于复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）的I期首次人体（FIH）研究结果全文正式发表于国际期刊《英国临床药理学杂志》（British Journal of Clinical Pharmacology，IF=3.0）。该研究由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队牵头开展。研究团队基于模型引导的药物开发（MIDD）策略，在RM-NPC患者中首次评估了特瑞普利单抗SC制剂的药代动力学（PK）特征、安全性与抗肿瘤疗效。通过构建整合静脉注射（IV）与SC给药数据的群体药代动力学（PopPK）模型估算SC制剂吸收相关参数及生物利用度，成功完成了特瑞普利单抗SC与IV制剂的暴露桥接。经验证，最终确定了与IV方案（240mg Q3W）暴露量相当的佳SC给药方案。该研究表明特瑞普利单抗SC制剂在暴露量、疗效和安全性等方面与IV制剂具有可比性，同时SC制剂将单次给药时间大幅缩短至约1分钟，兼顾了疗效与给药便捷性。研究主要结果显示：
特瑞普利单抗SC 360mg Q3W方案的暴露量与特瑞普利单抗 IV 240 mg Q3W方案相当：SC制剂360mg Q3W队列第1周期（883436）血清谷浓度（Ctrough）为18.1 μg/mL，药时曲线下面积（AUC0 21day）为14611μg·h/mL，与IV制剂240mg Q3W方案相当。
特瑞普利单抗SC抗肿瘤活性、安全性特征均与IV制剂相似：特瑞普利单抗SC 240 mg Q3W、360 mg Q3W和480 mg Q6W队列的客观缓解率（ORR）分别为100%、92.3%和92.3%；其中，360 mg Q3W队列的中位疾病缓解时间（DOR）为12.7个月，中位无进展生存期（PFS）为13.8个月。其安全性特征与IV制剂基本一致，未发现新的安全信号，未报告注射部位不良反应。
本文的通讯作者为中山大学肿瘤防治中心麦海强教授、徐瑞华教授，第一作者为麦海强教授。
期刊发表原文截图（来源：期刊官网）
研究设计
该研究是一项在中国开展的开放标签、剂量探索、I期FIH研究（NCT05751486）。研究纳入既往未接受过系统性治疗的RM-NPC患者，分别接受特瑞普利单抗SC制剂240mg Q3W、480mg Q6W或360mg Q3W联合GP化疗（吉西他滨+顺铂）治疗最多6周期（883436），随后特瑞普利单抗SC维持治疗，直至疾病进展、出现无法耐受的毒性或完成2年治疗。研究采用阶梯式、PK指导的剂量探索设计，预先指定240 mg Q3W和480 mg Q6W队列为初始剂量探索队列，以评估绝对生物利用度、初步PK特征以及延长给药间隔的可行性。在对初始队列的PK数据进行评估后，引入360 mg Q3W队列作为后续探索性队列，剂量选择基于PopPK模型预测的暴露水平。主要终点为PK参数，次要终点包括安全性、疗效（ORR、疾病控制率[DCR]、DOR、PFS、总生存期[OS]）及免疫原性等。
研究结果
自2022 11 24至2023 07 31，研究共入组38例患者，包括240 mg Q3W 队列12例，360 mg Q3W队列13例，480 mg Q6W队列13例。截至2024年10月31日，三个队列的中位随访时间分别为17.7个月、16.1个月和19.1个月。所有患者的中位年龄为49.0岁，97.4%的患者年龄<65岁。各队列之间其他基线特征基本相似。
PK特征
非房室模型分析：特瑞普利单抗SC 240mg Q3W、360mg Q3W和480mg Q6W队列的第1周期（883436）Ctrough分别为10.2 μg/mL、18.1 μg/mL和7.3 μg/mL，AUC分别为8376μg·h/mL（AUC0-21day）、14611μg·h/mL（AUC0-21day）和23677 μg·h/mL（AUC0-42day）（表1）。其中，特瑞普利单抗SC 360mg Q3W方案的暴露量与特瑞普利单抗IV 240mg Q3W参考组相似。
表1. 特瑞普利单抗SC I期研究与既往特瑞普利单抗IV研究暴露量几何均值
群体药代动力学分析：研究基于包含2083例患者的合并数据集建立了IV+SC联合PopPK模型，其中包括2058例既往特瑞普利单抗IV数据和本研究中25例SC数据（240 mg Q3W队列12例，480 mg Q6W队列13例）。此外，360mg Q3W队列作为外部评估队列，用于验证模型预测暴露量与该方案实测PK参数的一致性。采用二房室模型描述特瑞普利单抗的PK特征。
模型估计结果显示，特瑞普利单抗SC制剂的绝对生物利用度（F1）的典型值为75.75%，一级吸收速率常数（KA）的典型值为0.2409天 ，清除率（CL）的典型值为0.1979 L/天。中央室分布容积（V2）的典型值为3.654 L，外周室分布容积（V3）的典型值为1.413 L。协变量分析及模型验证均支持该模型具备良好的稳定性和预测可靠性。最终验证结果表明，特瑞普利单抗SC 360 mg Q3W实测血药浓度-时间曲线与模型预测值高度一致，且与特瑞普利单抗 IV 240mg Q3W方案参考值相当（图1），进一步支持360mg Q3W方案作为后续开发的SC给药方案。
图1. 特瑞普利单抗SC 360mg Q3W与特瑞普利单抗IV 240mg Q3W第1周期（883436）PK特征比较
疗效数据
总人群中，除2例患者达到疾病稳定（SD），其余患者均达到部分缓解（PR）。240 mg Q3W、360 mg Q3W及480 mg Q6W队列的ORR分别为100%、92.3%和92.3%，DCR均为100%。达到PR的患者中，三个队列的中位DOR分别为6.2个月、12.7个月和12.4个月，中位至疾病缓解时间（TTR）均为1.4个月。生存数据方面，三个队列的中位PFS分别为8.4个月、13.8个月和16.7个月，中位OS均尚未达到。
该研究观察到的疗效数据，与Ⅲ期Jupiter（JUNS）02研究中特瑞普利单抗IV（240mg Q3W）联合GP化疗一线治疗RM-NPC的数据趋势相近。
表2. 特瑞普利单抗SC各队列疗效数据
安全性与免疫原性
安全性方面，未观察到新的安全性信号。≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为76.3%，特瑞普利单抗相关≥3级TEAE发生率44.7%，最常见的TEAE（发生率≥50%）包括白细胞计数下降（100%）、中性粒细胞计数下降（97.4%）、贫血（94.7%）、恶心（73.7%）、ALT升高（71.1%）和AST升高（68.4%）。免疫相关不良事件（irAE）发生率为55.3%，最常见的irAE（发生率≥10%）为甲状腺功能减退（15.8%）和皮疹（10.5%）。1例患者发生了输液反应为2级皮疹，未观察到注射部位相关不良反应。
研究期间，共检测全部38例患者347份样本，所有患者抗药抗体（ADA）均为阴性。
总之，该研究立足中国临床实践，证实了特瑞普利单抗SC制剂360mg Q3W方案的暴露量与IV制剂240mg Q3W方案相当，SC制剂联合GP一线治疗RM-NPC的安全性和抗肿瘤活性亦与IV制剂一致，为后续III期确证性研究及适应症拓展奠定了坚实的科学基础。
