全球糖尿病领域规模最大的学术会议之一——第62届欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会于2026年9月28日至10月2日在意大利米兰举行。期间，恒瑞医药（HK1276）口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂HRS-7535片（safiglipron）对比达格列净治疗2型糖尿病患者的 III期（OUTSTAND-2）研究亮相最新突破摘要（Late-Breaking Abstract，LBA）环节1。该研究由北京医院（884301）郭立新教授牵头，北京医院（884301）于冬妮教授现场进行口头报告2。研究结果显示，HRS-7535三个剂量组（30 mg、60 mg、90 mg）在二甲双胍治疗后血糖不佳的2型糖尿病受试者中糖化血红蛋白（HbA1c）降幅达1.50%~1.68%（达格列净组降低1.28%），所有剂量组均达到非劣效性标准 ；90 mg剂量组优效于达格列净组 。同时对体重、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、血脂、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）及收缩压均有支持性获益。
值得关注的是，OUTSTAND-2研究全文已被《Nature Medicine》（IF：52.5） 接收，完整研究方法与结果即将披露。
基于OUTSTAND-1（单纯饮食运动控制不佳的2型糖尿病患者）和OUTSTAND-2两项关键Ⅲ期研究，HRS-7535片用于成人2型糖尿病的上市申请已于近日获国家药监局受理。
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研究背景
GLP-1受体激动剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）是二甲双胍之后指南推荐的两条核心治疗路径，且机制互补3。HRS-7535 是一种每日一次口服、非肽类小分子GLP-1受体激动剂，不受进食或固定服药时点限制，为全球研发进度领先的口服小分子GLP-1RA之一，其用于成人2型糖尿病和成人长期体重管理的上市申请近日均已获国家药监局受理。kailera therapeutics（KLRA）正在开展KAI-7535（大中华区外代号）用于治疗肥胖的全球II期临床试验，相关数据预计于2027年公布。
OUTSTAND-2研究是HRS-7535在二甲双胍控制不佳的中国2型糖尿病（T2DM）人群中，与达格列净比较的关键III期研究，旨在评估每日一次口服HRS-7535（30 mg 、60 mg 、90 mg）在第32周HbA1c降幅是否非劣效于达格列净10 mg。
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研究设计
本研究为一项在中国98家中心开展的多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照的III期临床试验。研究纳入18~75岁、二甲双胍稳定治疗（≥8周）后血糖仍控制不佳（HbA1c 7.5%~11.0%）、BMI 19.0~40.0 kg/m 的成人T2DM患者，共810例，按1:1:1:1随机分组。
· HRS-7535 30 mg：N=202
· HRS-7535 60 mg：N=203；起始30 mg，第4周递增30 mg至目标剂量
· HRS-7535 90 mg：N=203；起始30 mg，每4周递增30 mg至目标剂量
· 达格列净 10 mg：N=202，阳性对照
· 所有组继续维持使用稳定剂量的二甲双胍
试验总设计图（98家中心，1:1:1:1 随机；32周核心 + 20周延伸）
主要终点：第32周HbA1c较基线的变化。
次要终点：HbA1c达标率、空腹血糖（FPG）、体重百分比。
03
研究结果
1
基线特征
共筛选1431例T2DM患者，1079例符合标准进入导入期，随机810例，701例（86.5%）完成方案规定的治疗。各组基线人口学和代谢特征均衡：
· 平均年龄52.2岁，T2DM中位病程5.0年；
· 基线 HbA1c 8.60%、体重74.7 kg、BMI 27.1 kg/m ；
· 97.7%筛查前使用二甲双胍 ≥1500 mg/d。
2
主要终点：所有剂量组均达到非劣效性标准；90 mg剂量组优效于达格列净
基于有效性估计目标（efficacy estimand，主要估计目标） ，三个剂量组全部达到非劣效。第 32 周，HRS-7535 30/60/90 mg 组和达格列净组HbA1c较基线分别下降 1.58%、1.50%、1.68%和1.28%。与达格列净相比的估计差值分别为-0.30%（95% CI -0.51至-0.09）、-0.22%（-0.44至-0.01）和-0.40%（-0.62至-0.19）。HRS-7535 各剂量均达到预设的 0.4%非劣效边界（P<0.0001）。
第32周，HbA1c较基线变化与组间差值（疗效估计）
基于疗法策略估计目标（treatment-policy estimand） ，90 mg组满足预设优效标准，与达格列净差值 -0.25%（95% CI -0.45至-0.05），单侧P=0.0067。
3
次要终点：HbA1c 达标率与 FPG
基于有效性估计目标 ，第32周，HbA1c达标率方面，HRS-7535 30/60/90 mg组达到 <7.0% 与 ≤6.5% 的比例分别为 55.7%/41.4%、54.9%/38.9%、63.5%/48.6%，达格列净组为 36.5%/16.1%。
基于有效性估计目标 ，第32周时，HRS-7535 30/60/90 mg组FPG较基线的降幅分别为2.23 mmol/L、2.28 mmol/L、2.59 mmol/L，而达格列净组为2.00 mmol/L，90 mg组与达格列净的差异为-0.60 mmol/L（95% CI 0.96至 0.23）。
HbA1c达标率（第32周）
FPG较基线变化（第32周）
4
其他获益：体重、胰岛功能、血脂、UACR
同时，HRS-7535降低了T2DM患者体重，并改善胰岛功能、收缩压（SBP）、血脂谱和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。
体重变化：第32周，HRS-7535 30/60/90 mg组体重较基线分别下降2.35%、3.55%、4.17%，达格列净10 mg组下降3.60%；90 mg组与达格列净的差异为-0.56%（95% CI 1.37至0.24）。
体重变化（第32周， LS 均值百分比变化）
胰岛功能与胰岛素抵抗：第32周， HRS-7535 30/60/90 mg组的HOMA-β几何均值分别较基线升高76.9%、78.0%、98.5%；达格列净 11.5%。HRS-7535 30/60/90 mg组HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）几何均值分别较基线降低16.0%、18.9%、22.5%；达格列净38.5%。HRS-7535各剂量组HOMA-β改善幅度均大于达格列净，且呈剂量依赖性。
HOMA-β（a）与HOMA-IR变化（b）
血脂（第32周变化，HRS-7535 90 mg vs 达格列净）：甘油三酯： 10.5% vs 5.6%；低密度脂蛋白（LDL-C）： 2.7% vs +2.9%；总胆固醇： 2.4% vs +2.3%。
尿白蛋白肌酐比（UACR）（达格列净校正后的百分比差异）：HRS-7535 90mg组降低28.0%（-40.9至-12.1）。
心血管代谢与肾脏探索性指标（A图为血脂、B图为UACR）
5
治疗期间的整体安全性情况（52周）
HRS-7535在OUTSTAND-2中展现了良好的安全性和耐受性。大多数治疗中出现的不良事件为轻至中度，主要为胃肠道不良事件，集中在剂量递增期，随时间延长而减少。未发生 3 级低血糖事件。
与HRS-7535既往研究及GLP-1受体激动剂已知的安全性特征一致，未见新增风险信号。肝脏安全性良好，未出现有临床意义的肝酶异常，没有符合 Hy's law（海氏法则）的病例。
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研究结论
在二甲双胍控制不佳的中国成人 T2D 患者中，每日一次口服 HRS-7535 在第 32 周 HbA1c 降幅上对达格列净 10 mg 达到非劣效，各剂量治疗差异均偏向 HRS-7535，且 90 mg 达到优效。HRS-7535 同时改善 HbA1c 达标率及多项心血管代谢指标，安全性特征与其他 GLP-1RA 一致；且无空腹限制，可能为T2D患者提供一种便利的口服治疗选择。
在已发表的SOLID-DKD研究（eClinicalMedicine,2026;97:104045.）中已观察到HRS-7535对糖尿病肾病患者UACR的降幅获益显著4，随着后续用于肥胖症的中国III期HARBOR-1研究详细数据发布、已启动的用于慢性肾脏病（CKD）的III期RENEW-CKD研究数据公布等，将逐步完善HRS-7535的更多证据。
有效性估计目标：伴发事件发生后，假设受试者遵守方案治疗，相关数据不纳入分析。
疗法策略估计目标：伴发事件发生后，继续收集数据并纳入分析，评估包含伴发事件影响在内的治疗效果。
