ESR1 基因位于6号染色体长臂（6q25.1），编码雌激素受体α（Estrogen Receptor α）蛋白，与配体雌激素结合后进入细胞核内发挥转录因子功能，调控雌激素相关的基因表达，促进细胞生长代谢、调节性发育、月经周期（883436）、妊娠等正常生理功能。
雌激素受体（ER）在部分乳腺癌中高表达，促进肿瘤细胞的生长，因此，针对该分子亚型（ER阳性）的乳腺癌，临床治疗主要依赖内分泌疗法，以抑制雌激素信号通路的过度激活。目前，内分泌治疗药物可依据其作用机制划分为以下五大类：
选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator, SERM），该类药物的分子结构类似雌激素，能够与雌激素受体结合，但无法激活下游信号通路，从而通过竞争性拮抗作用抑制内源性雌激素的生物学效应，代表性药物为他莫昔芬。
芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI），通过抑制芳香化酶的活性，阻断雄激素向雌激素的转化过程，从而降低体内雌激素水平，代表性药物为来曲唑。
选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader, SERD），不仅能与雌激素受体结合以阻断信号传导，还可诱导受体蛋白降解，代表性药物为氟维司群。
卵巢功能抑制剂（ovarian function suppression, OFS），通过抑制脑垂体释放促性腺激素，使卵巢暂时性停止产生雌激素，达到药物性卵巢去势的目的，代表性药物为戈舍瑞林，常用于绝经前患者的内分泌联合治疗。
孕激素类药物，通过负反馈调节抑制促性腺激素的释放，进而减少雌激素的合成，代表性药物为甲地孕酮。
图1：常见乳腺癌内分泌治疗药物分类1
长期使用芳香化酶抑制剂治疗仍可能会出现乳腺癌复发或进展，这种获得性耐药常见的机制是ESR1 基因出现突变，导致其编码的雌激素受体蛋白不再依赖雌激素的结合而能自主激活（图2）。
图2：ESR1 基因突变后可以不依赖雌激素、自主激活2
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ESR1 基因突变率与预后价值
不同于前面我们介绍的PIK3CA 等基因突变，ESR1 基因突变的频率与芳香化酶抑制剂暴露时间有关，治疗时间越长，突变频率越高。一线治疗中ESR1 突变率仅为4%，而在二线及以上治疗中ESR1 突变率可达32%3。一项回顾性研究也显示，ESR1 突变在一线、二线、三线治疗期间的突变率分别为8.1%、27.7%和33.3%4。
ESR1 突变形式以点突变为主，主要集中在配体结合区（第303-595位氨基酸，图3），热点突变主要有D538G（33%）和Y537S（18%）5。
图3：ESR1 基因突变位置集中在配体结合区。ESR1 基因可分为激活功能区1（activation function 1, AF1）、DNA结合区（DNA binding domain, DBD）、铰链区（Hinge）和配体结合区（Ligand（LGND） binding domain, LBD），激活功能区2（activation function 2, AF2）与LBD部分重合5
ESR1 突变是ER阳性晚期乳腺癌患者的独立不良预后因素。BOLERO-2研究中，携带ESR1 突变晚期患者总生存期（overall survival，OS）显著缩短，野生型和突变型患者OS分别为32.10和20.73个月（P<0.001）6。一项HR+HER2-晚期乳腺癌的真实世界研究也显示，ESR1 突变患者PFS和OS均更短（PFS：5.9个月vs. 6.2个月，P=0.004，OS 19.4个月vs. 24.0个月，P=0.006）7。
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ESR1 基因突变的靶向治疗推荐
针对ESR1 突变的乳腺癌，目前FDA已批准SERD类药物艾拉司群（Elacestrant）、依仑司群（Imlunestrant）、Camizestrant及蛋白酶体靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）雌激素降解剂Vepdegestrant上市（表1）。NMPA已于2026年6月批准依仑司群上市，适应证为单药用于既往接受过内分泌治疗的雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性、ESR1 突变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者；联合阿贝西利用于既往接受过内分泌治疗的 ER 阳性、HER2 阴性、ESR1 突变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。
表1：FDA/NMPA已获批的针对ESR1 突变乳腺癌的药物汇总
《2026年第6版NCCN浸润性乳腺癌诊疗指南》、《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版）》针对ESR1 突变的乳腺癌患者都给出了相应的靶向治疗推荐（图4-5）。
图4：《2026年第6版NCCN浸润性乳腺癌诊疗指南》对ESR1 突变乳腺癌患者的治疗推荐
图5：《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版）》对ESR1 突变乳腺癌患者的治疗推荐
除已获批药物之外，目前尚有多个靶向ESR1 突变的候选药物处于临床研究阶段（表2），药物类型包括口服SERD、SERM和PROTAC类。
表2：针对ESR1 突变的在研靶向药物汇总（不完全统计）
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ESR1 基因的检测
接下来让我们看看目前国内外指南对ESR1 基因检测的建议。《2026年CSCO乳腺癌诊疗指南》指出，在接受内分泌治疗期间发生复发或进展的ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者，推荐常规进行ESR1 基因突变检测。由于ESR1 基因突变属于获得性突变，即使初次检测未发现突变，在疾病进展时需要再次检测组织或血液（图6）。
图6：《2026年CSCO乳腺癌诊疗指南》对ESR1 突变检测的推荐
对于ESR1 的检测，NCCN指南特别指出优先选择ctDNA液体活检而非组织活检。如果ESR1 检测阴性且肿瘤分数（tumor fraction, TF）较低时，可考虑组织NGS复测确认（图4）。为什么ESR1 突变检测首选液体活检而不是组织活检呢？这是由于液体活检在克服肿瘤异质性、精准捕获低丰度亚克隆突变以及无创便捷适合动态监测方面的核心优势。
首先，转移性乳腺癌可能累及多个器官，Seer（SEER）数据库大样本分析显示，33.9%的转移性乳腺癌患者存在多器官远处转移8。不同转移灶之间、甚至同一病灶内部，ESR1 突变状态可能存在空间异质性，组织单点活检只能反映穿刺部位的基因信息，容易遗漏其他病灶的突变。ctDNA可同步捕获全身多灶肿瘤释放的分子信息，克服组织单点活检无法跨越的瘤内及跨病灶异质性盲区。
其次，ESR1 突变是治疗压力下产生获得性耐药变异，通常以低丰度亚克隆的形式存在，而非肿瘤的主干突变，这意味着ESR1 突变仅存在于部分肿瘤细胞中，组织活检单点取样可能会漏检。一项泛癌种队列数据显示 ctDNA单独检出的变异等位基因频率（Variant Allele Frequency, VAF）显著低于血液组织检测一致的VAF（0.9% vs 8.0%，P = 1.15 × 10-30），提示ctDNA单独检出变异更可能为亚克隆9。另一项纳入161例乳腺癌患者的液体活检研究也显示，ESR1 突变的中位VAF仅1.46%，且29.3%的病例存在多位点突变，这符合亚克隆的起源特征10。
因此，ctDNA对ESR1 突变的检出率高于组织活检。一项纳入660例Ⅳ期乳腺癌真实世界研究发现，ctDNA血液检测相较组织可使ESR1 阳性患者检出率提升24.7%（额外检出 23/93 例），且在血液组织两种检测不一致的变异中，血液单独检出占比高达 64.7%（55/85），约为组织单独检出（35.3%，30/85）的 1.8 倍9，提示 ctDNA 在捕捉ESR1 获得性耐药突变中具有独特优势。在晚期一线治疗中，ctDNA液体活检检测到的ESR1 突变率为10.4%（TF ≥ 1时高达17.5%），而组织活检检测到的ESR1 突变率为8.1%4，说明液体活检的阳性率更高（表3）。不过需要指出的是，液体活检的检出率高度依赖于肿瘤分数（tumor fraction, TF），当TF较低时，ctDNA中肿瘤来源的DNA占比不足，存在假阴性可能，因此对于ctDNA结果为阴性且TF较低的患者，可通过组织NGS复测进行确认。
表3：对比晚期乳腺癌患者组织和ctDNA样本检测ESR1 的检出比例4
此外，液体活检仅需抽血，采样方法无创便捷，适合在内分泌治疗过程中进行动态监测。前瞻性研究证实，基于ctDNA动态监测ESR1 突变并指导治疗换药，可带来显著的临床获益。PADA-1研究显示，一线AI+CDK4/6抑制剂治疗期间，通过ctDNA监测到ESR1 突变后，将AI换为SERD类药物氟维司群，中位无进展生存期（PFS）显著延长（11.9月 vs 5.7月，HR 0.61，95%CI 0.43-0.86; p=0.0040）11。随后的SERENA-6研究进一步验证了这一策略——在监测到ESR1 突变后，将AI换为新一代口服SERD（Camizestrant），中位PFS同样显著获益（16.6月 vs 9.2月，HR 0.44，95% CI 0.31-0.60；P<0.0001）12，基于此项研究，FDA首次加速批准了在影像学进展前通过ctDNA检出耐药突变并据此指导治疗的肿瘤疗法，标志着液体活检从辅助诊断迈向指导治疗决策的新阶段。
在检测方法上，目前ESR1 基因变异可采用聚合酶链式反应（PCR）、二代测序（NGS）进行检测。PCR可检测数个热点基因突变，但可能会漏检罕见变异。相比之下，NGS方法可对ESR1 基因进行全景测序。目前FDA已获批的ESR1 药物伴随诊断试剂盒Guardant360 Liquid CDx也采用NGS方法，覆盖第310-547位密码子的配体结合区（LBD），全面指导精准靶向治疗。目前国内尚无ESR1 伴随诊断试剂盒获批，随着ESR1 靶向药物在中国获批上市，相信与之配套的伴随诊断试剂盒也将陆续进入注册申报流程，让我们拭目以待。
我们已经系统了解乳腺癌精准诊疗中四个重要基因——PIK3CA、AKT1、PTEN 和ESR1。下一期，让我们走进乳腺癌遗传的明星——BRCA 基因，敬请期待！
