IT之家11月11日消息，谷歌DeepMind发布新一代DNA序列模型AlphaGenome2，可预测DNA序列及其变异对特定人体细胞类型的影响，为科研人员挖掘疾病的细胞驱动因素提供全新工具。
人体每个细胞携带相同的DNA蓝图，但不同细胞类型会通过开关不同基因完成特定功能。全球的人类细胞图谱项目已对数百万细胞的基因表达进行绘制，但预测细微DNA变异如何影响细胞基因表达，仍是尚未解决的难题。
此前谷歌已推出初代AlphaGenome，可预测DNA变异对宽泛组织的分子活性影响，并推出了覆盖人类基因组全部90亿种单字母变异预测的AlphaGenome Atlas，助力罕见病、复杂性状与基础生物学研究。
AlphaGenome2从宽泛组织平均水平缩小至单个细胞类型与状态，并重构了模型架构，变异预测性能实现阶跃式提升，可捕捉宽泛组织模型中遗漏的疾病相关细胞中的变异效应，还能对模型未见过的细胞与疾病状态做出预测。
据IT之家了解，相比此前的最优模型，AlphaGenome2能识别出近两倍数量的、可改变细胞内基因表达的变异。该模型基于68类组织的超过1亿个单细胞图谱训练，将静态细胞图谱转化为人类遗传学的预测引擎。目前该模型已通过AlphaGenome API面向非商业研究开放，商业研究则处于私密预览阶段。
初代AlphaGenome可一次性读取百万字母长度的DNA序列，同步预测多类组织、数千项实验的相关属性。这种并行方式效率较高，但会分散模型的计算能力，难以捕捉近缘细胞类型之间的细微差异。
谷歌对模型处理细胞类型的逻辑进行了根本性重构。AlphaGenome2不再采用并行预测模式，而是条件式模型，单次仅针对一种条件(组织、细胞类型或细胞状态)预测DNA效应。除百万字母长度的DNA序列外，模型在架构的每个阶段都将目标生物条件作为输入，能够学习同一段DNA在不同细胞类型中的读取差异。
条件式架构还支持跨模态数据填充，可预测缺失的实验数据。模型会将细胞的生物状态与输出结果分离，若科研人员仅输入单细胞基因活性这类单类测量数据，AlphaGenome2即可预测染色质可及性等未测量属性，帮助科研人员规划后续实验方向。
AlphaGenome2同时基于人类与小鼠的组织块、单细胞数据完成训练，纳入了超过1.07亿个单细胞图谱。跳出初代模型的组织块平均水平后，该模型可解析心肌、血液免疫细胞等特化细胞内部的活性，挖掘仅在特定细胞类型中发挥作用的关键DNA变异。
该模型保留了初代模型支持的基因表达、组蛋白修饰、染色质可及性等核心DNA功能实验指标，还新增了备受需求的DNA甲基化预测能力。
AlphaGenome2在特定细胞的基因调控预测方面性能显著提升，可帮助科研人员精准定位疾病相关变异。
细胞特异性提升：在训练数据未覆盖的基因组区域，AlphaGenome2可更好解释同一组织内不同细胞类型间的基因表达差异，能够追踪人体造血干细胞成熟为红细胞、免疫细胞谱系过程中基因表达的连续变化。
变异效应预测提升：在覆盖28类原代免疫细胞的TenK10K大型单细胞数据集测试中，AlphaGenome2识别到的因果变异占比达30%、基因效应方向判断准确率达43%，相比初代AlphaGenome的16%、23%接近翻倍，可帮助科研人员发现此前被忽略的候选变异。
精准定位疾病相关变异：此前一项里程碑研究发现，一段远端调控序列的变异会通过过度激活肠道免疫巨噬细胞中的ETS2基因，诱发炎症性肠病。AlphaGenome2在计算层面复现了该结论，精准定位到该因果变异，证明其仅会选择性提升肠道巨噬细胞的ETS2基因活性，对其他细胞类型与基因几乎无影响。
AlphaGenome2无需重新训练，即可泛化到全新的单细胞实验场景。科研人员仅需上传数十个细胞的单细胞RNA测序基因活性快照，模型即可将其压缩为细胞状态表征，作为条件输入处理从未见过的细胞状态，性能可媲美甚至超过直接在对应数据集上训练或微调的模型。
该能力让AlphaGenome2可预测疾病、疫苗接种等场景下全新细胞状态的变异效应与基因调控规律。例如在针对新冠mRNA疫苗的未见过的单细胞数据测试中，AlphaGenome2可区分疫苗激活的免疫T细胞与静息状态T细胞，还揭示了与新冠重症相关的变异，在细胞激活状态下对基因活性的干扰更强——这种效应在未激活细胞中会被完全遗漏。
搭建人类遗传学与单细胞生物学的关联，是理解疾病的重要路径。其中的关键环节，是将全基因组关联研究(GWAS)发现的数千种性状、疾病相关变异，与日益完善的人体单细胞图谱建立对应关系。
为避免科研人员自行开展大规模计算，谷歌已预先计算了AlphaGenome2针对数百种人类细胞与组织条件下、性状相关变异的预测结果，解决两大核心难题：
真实人类细胞类型中的增强子-基因关联映射：大量疾病相关变异位于名为增强子的远端调控序列中，效应难以追踪。由于CRISPR实验大多使用稳定的实验室培养细胞系，科研人员往往缺乏人体特定细胞的调控关联图谱。AlphaGenome2将增强子-基因映射能力拓（RIO）展至人脑星形胶质细胞等原代人体细胞，帮助科研人员定位疾病发生的特定细胞中，调控变异与靶基因的对应关系。
精准定位GWAS因果变异及其作用细胞：全基因组关联研究通常标记出与疾病关联的宽泛DNA片段，科研人员往往无法高置信度地定位具体的因果变异、靶基因与作用细胞类型。在身高、2型糖尿病等多种复杂性状的分析中，AlphaGenome2的预计算变异评分可帮助定位最相关的特定变异与细胞类型，在置信度充足时，模型还可准确预测变异是上调还是下调基因活性，为理解基因的致病作用提供关键线索。
随着科研人员在单细胞层面绘制更多人体图谱，AI模型的性能将持续提升。谷歌正与惠康桑格研究所等机构开展持续合作，计划对更广泛的人类细胞类型、发育谱系、扰动细胞状态开展分析，期待全球科研人员借助AlphaGenome2的细胞特异性预测能力，挖掘基因变异在不同细胞中的作用规律，揭示基础生物学与疾病的相关机制。
目前AlphaGenome2与表达条件交互式Colab教程已通过AlphaGenome API面向非商业研究开放，商业研究处于私密预览阶段。不久后，谷歌还将在智能体开发平台Google Antigravity中推出AlphaGenome2Skills，结合Gemini4等智能体科学工具，助力科研人员加速研究进程、取得新发现。
官方提示：AlphaGenome与AlphaGenome2仅用于研究用途，尚未经过临床或诊断用途的验证与审批。
