据优宁维（301166）抗体专家消息，近日，两项聚焦肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程的研究在国际顶级期刊上发表，分别揭示了精氨酸-多胺代谢轴与胆固醇-25HC代谢通路在塑造免疫抑制微环境中的关键作用，为克服肿瘤免疫逃逸、提升免疫治疗疗效提供了新的理论依据和潜在靶点。

研究一：癌细胞精氨酸驱动巨噬细胞促肿瘤极化

2025年6月，浙江省肿瘤医院（884301）、中国科学院杭州医学研究所胡海教授团队在《Cancer Cell》上发表研究，阐明了乳腺癌细胞分泌的精氨酸可诱导肿瘤相关巨噬细胞向促肿瘤表型极化，进而抑制CD8 T细胞抗肿瘤活性的分子机制。

该研究按照疾病挖掘、表型验证、机制研究、体内疗效验证四个步骤逐层展开。

1. 疾病挖掘：精氨酸代谢与人类乳腺癌恶性进展相关。对608例乳腺癌患者的分析显示，血清精氨酸水平与肿瘤分期正相关。癌细胞是肿瘤微环境中精氨酸的主要来源。

2. 表型验证：精氨酸介导的乳腺癌恶性进展与巨噬细胞促肿瘤极化相关。动物实验表明，精氨酸促进肿瘤生长的效应依赖于免疫系统。巨噬细胞依赖外源性精氨酸，精氨酸处理可上调其促肿瘤因子表达。

3. 机制研究： 研究深入解析了“精氨酸-多胺-TDG-PPARG”分子通路。癌细胞分泌的精氨酸被巨噬细胞用于合成多胺，其中的精胺通过激活p53信号上调胸腺嘧啶DNA糖基化酶表达，进而介导PPARG基因去甲基化，促进巨噬细胞向促肿瘤表型极化，并抑制CD8 T细胞功能。

4. 体内疗效验证：靶向TDG和多胺合成抑制乳腺癌生长。在小鼠模型中，敲低巨噬细胞的TDG或使用多胺合成抑制剂，均可抑制肿瘤生长，改善免疫微环境。

研究二：胆固醇代谢物25HC塑造巨噬细胞免疫抑制功能

2024年5月，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳研究员等团队在《Immunity》上发表论文，阐明了肿瘤相关巨噬细胞中CH25H-25HC通过溶酶体AMPKα信号通路调控STAT6磷酸化、诱导免疫抑制表型的机制。

该研究按照表型验证、疾病挖掘、机制研究、体内疗效验证四个步骤展开。

1. 表型验证：免疫抑制性巨噬细胞重编程胆固醇代谢以富集25HC。多种诱导方式获得的免疫抑制性巨噬细胞均显示胆固醇代谢重编程，并高表达CH25H，导致其产物25HC大量积累。

2. 疾病挖掘：CH25H高表达TAM亚群与肿瘤患者生存呈负相关。单细胞测序数据分析显示，CH25H在多种癌症的免疫抑制性巨噬细胞亚群中高表达，并与患者不良预后相关。

3. 机制研究： 肿瘤微环境中的乳酸、酸性pH及细胞因子可上调巨噬细胞Ch25h表达。其产物25HC在溶酶体中通过GPR155抑制mTORC1，从而激活AMPKα。活化的AMPKα直接磷酸化STAT6的Ser564位点，增强STAT6活性，最终驱动巨噬细胞向免疫抑制表型转化。

4. 体内疗效验证：靶向Ch25h单独或与抗PD-1联合增强免疫治疗效果。在动物模型中，敲除Ch25h可抑制肿瘤生长，增加抗肿瘤免疫细胞浸润。靶向CH25H与抗PD-1疗法联用，能协同抑制肿瘤生长，并将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

这两项研究从不同代谢角度深入揭示了肿瘤相关巨噬细胞功能调控的精密机制，为开发靶向巨噬细胞代谢的新型免疫治疗策略奠定了重要基础。

原文：[IF40+]聚焦巨噬+代谢双热点| 两篇新作齐发，锚定前沿+巧妙思路助登顶刊！（来源：优宁维（301166）抗体专家）