| 糖尿病肾病是什么？
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最严重和最常见的微血管并发症之一，在医学上也称为糖尿病肾小球硬化症。它是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和终末期肾脏病（end stage renal disease, ESRD）的首要病因1。目前，在我国乃至全球糖尿病肾病发病率均呈上升趋势。
糖尿病肾病是由于长期高血糖状态导致肾脏结构和功能逐渐受损的病理过程。患者机体存在极其复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末阶段，往往比其他肾脏疾病治疗更加棘手。糖尿病肾病早期特征性改变包括肾小球滤过率增高、肾体积增大，随后出现微量白蛋白尿，继而发展为临床蛋白尿、肾纤维化，最终导致肾功能进行性下降，直至终末期肾衰竭1。
简析现有疗法，可以发现，缺乏能够直接、强力阻断肾脏内在炎症和纤维化进程的多靶点药物，是当前糖尿病肾病治疗领域最主要的临床未满足需求。
万邦德制药集团有限公司（以下简称“万邦德”）自主研发的小分子环肽（MCR多肽）在自发型糖尿病肾病模型小鼠——db/db小鼠上取得了显著疗效，通过多靶点协同增效，有望带来DN的临床新选择！
| MCR环肽疗效显著
db/db小鼠是研究早期糖尿病肾病病变的常用模型，其由于基因突变导致瘦素受体功能缺陷，除了会出现肥胖、高血糖等症状，该模型小鼠通常还在生命早期表现出明显的肾小球损伤（肥大、细胞增多和肾小球硬化），随着年龄的增长而加重，还表现出中等程度的蛋白尿。
试验结果显示，经过为期8周的治疗，与空白对照组db/db小鼠相比，MCR环肽高剂量组小鼠的糖肾相关指标均有明显的改善：
1、 多糖和糖蛋白水平：显著降低组织中多糖和糖蛋白水平；与模型组相比下降幅度约2/3，与GLP-1多肽组疗效相当；
2、 胶原蛋白水平：大幅度降低胶原蛋白水平（约2/3），减少胶原沉积，显著改善肾脏纤维化程度，与GLP-1多肽组疗效相当；
3、 尿蛋白水平：治疗4周将尿蛋白水平从基线降至一半。
图1. db/db小鼠肾脏病变图
G1健康对照组/G2模型组/G3环肽低剂量组/ G4环肽高剂量组/G5 GLP-1多肽组
| MCR环肽：多靶点协同增效
MCR环肽在糖尿病肾病中表现出的卓越疗效，源于其作为一种协同性双受体激动剂的独特设计。该分子利用其构象约束的环肽结构，实现了对黑皮质素受体亚型MC1R和MC4R的高亲和力及选择性共激活。
这种双重靶向作用引发了显著的协同增效效应，共同作用于糖尿病肾病的核心病理环节，最终导致蛋白尿减轻、足细胞保护及肾小球滤过功能改善等多维度病理指标的显著逆转，展现了多靶点干预策略在复杂代谢性疾病治疗中的突出优势。
激活MC1R：免疫调节抗炎+抑制纤维化进程+直接保护足细胞
MC1R主要存在于皮肤色素细胞、免疫细胞和肾脏细胞（包括足细胞和系膜细胞）。通过激活MC1R，显著抑制NF-κB的活化，减少一系列促炎细胞因子（TNF-α、IL-6等）的产生2 3；同时促进抗炎因子（如IL-10）的释放2 3，调节免疫细胞，改善体内炎症微环境，扭转肾脏促炎状态。
肾脏纤维化（硬化）是导致功能丧失的最后通路。有研究表明，黑皮质素激动剂被证实可以拮抗促纤维化因子（如TGF-β），从而减少胶原蛋白等细胞外基质的合成，延缓肾小球硬化和间质纤维化的进程4。
足细胞是构成肾脏滤过屏障的关键细胞，其损伤和脱落是蛋白尿的主要原因。一些研究指出，黑皮质素激动剂能通过直接作用于足细胞上的受体（如MC1R），稳定其细胞骨架，抑制凋亡，从而从结构上维护滤过功能的完整性，减少蛋白尿5 6。
图2. MCR在肾脏细胞中的分布5
激活MC4R：改善胰岛素抵抗和代谢
MC4R主要存在于中枢神经系统，参与调节能量平衡和食欲。通过激活MC4R，改善全身胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，有利于从根源上治疗糖尿病肾病——糖尿病。
| MCR环肽：多疾病领域潜在应用可能性
展望未来，万邦德将以MCR环肽在减重代谢领域取得的突破为基石，凭借其作用机制的核心优势，积极拓展中枢神经系统（CNS）及自体免疫（自免）等潜力巨大的新适应症领域。
| 市场前景与战略布局
全球糖尿病肾病治疗药物市场正处于快速增长阶段，约30%-40%的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病，患者基数庞大。2024年全球DN药物市场规模已突破120亿美元，预计2030年将超过300亿美元，年复合增长率达12.5%7。中国作为全球糖尿病患者最多的国家，诊疗率的持续提升使其成为最具增长活力的市场之一。
尽管现有标准疗法不断进化，但尚无能够逆转纤维化进程的特异性药物。MCR环肽从抗炎、抗纤维化、代谢调节三大核心环节同时介入，与现有疗法形成良好互补，尤其在抗纤维化方面具备独特差异化优势。
目前，公司研发管线正稳步推进，后续将重点开展系统的临床前药效与毒理学研究，相关核心化合物已获得专利授权，构建了坚实的技术壁垒。在此专利加持下，万邦德将全力加速这一差异化多肽新药的研发进程，志在早日将其推向临床，造福全球患者，同时抢占这千亿蓝海市场的战略高地。
