近日，恒瑞创新药（886015）达尔西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌合并内脏危象的多中心、非随机、Ⅱ期临床试验（DARVIN研究）发表于国际知名期刊《自然 癌症》（Nature Cancer，IF：28.0）[1]。该研究由中国医学科学院肿瘤医院（884301）马飞教授牵头开展。研究结果显示，达尔西利联合内分泌治疗显示出具有临床意义的疾病控制能力和良好的远期生存获益[1]，为HR+/HER2-晚期乳腺癌合并内脏危象这一高危人群提供了前瞻性临床证据。该研究此前已于2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上重磅亮相（点击查看详情）。
研究发表于《Nature Cancer》
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研究背景
在晚期乳腺癌中，内脏危象是临床诊疗中极具挑战性的疾病状态。据统计，约60%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者会面临内脏危象[2-4]，此类患者病情凶险，传统治疗以化疗为主，期望快速控制肿瘤[5]。
然而，化疗用于这类患者时常面临多重挑战，导致药物减量或中断治疗屡见不鲜。此外，绝大多数的大型临床研究均将内脏危象患者排除在外，导致内脏危象的治疗策略缺乏充分的前瞻性研究证据。
正是在此背景下，DARVIN研究应运而生。该研究针对HR+/HER2-晚期乳腺癌合并内脏危象的患者，评估CDK4/6抑制剂达尔西利联合内分泌治疗的疗效与安全性。同时，研究创新性地引入血浆游离DNA（cfDNA）甲基化检测，试图从分子层面定义“危象”状态，通过血液中的细胞来源信号，精准区分“器官危象”与“分子危象”，为个体化治疗提供生物标志物。
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研究设计
DARVIN研究是一项多中心、非随机、Ⅱ期临床试验（NCT05431504）。入组患者为HR+/HER2-晚期乳腺癌，且存在内脏危象（定义包括大量胸腹水、肝功能显著异常、症状性内脏转移或骨髓转移等），不适合或不愿接受化疗，且既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗。患者接受达尔西利（150 mg，口服，每日一次，给药3周，停药1周）联合研究者选择的内分泌治疗。主要研究终点为6个月生存率。次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、治疗失败时间（TTF）、3个月治疗失败率、疾病控制持续时间（DDC）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性。同时利用真实世界数据建立外部化疗对照组，通过逆概率加权（IPTW）进行疗效比较，并探索了基线及治疗后的血浆cfDNA甲基化标志物与临床结局的相关性。
图1. DARVIN研究设计
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研究结果
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基线特征
自2023年2月至2024年2月，试验组共入组 53例符合标准的患者。患者平均年龄55.8岁，88.7% 的ECOG评分为0-1级；22.6% 为初诊Ⅳ期，77.4%为复发转移，64.2% 既往未接受过晚期化疗。转移部位分布：骨 64.2%，肝 50.9%，肺 43.4%，淋巴结 39.6%，脑 3.8%。内脏危象类型中，积液型占比最高（50.9%），其次为实验室指标异常型（22.6%）和症状型（17.0%）。
表1. 患者基线特征
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临床疗效
截至2025年7月31日，达尔西利联合内分泌组的中位随访时间为19.4个月。
研究达到了主要终点。6个月生存率为92.5%（95% CI：81.8–97.9），显著高于预设的无效假设44%。
图2为次要终点（FAS集）的Kaplan Meier曲线：
中位PFS为11.2个月（95% CI：7.6-19.3）
中位DDC为14.1个月（95% CI：8.4-21.5）
中位TTF为10.2个月（95% CI：6.4-15.6）
中位OS尚未达到
12个月和24个月OS率分别为81.1%和70.8%
图2. DDC、PFS、TTF、OS的KM曲线
本研究结果表明，达尔西利联合内分泌治疗在HR+/HER2 晚期乳腺癌合并内脏危象患者中显示出具有临床意义的疾病控制能力和良好的远期生存获益。
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逆概率加权（IPTW）调整前后达尔西利组与化疗组的疗效对比
经过IPTW调整后，达尔西利组的有效样本量为53例，化疗组为46.6例，两组基线特征达到平衡。图3展示了经IPTW调整后，达尔西利组与化疗组的疗效相比：
中位DDC：14.1个月 vs 5.1个月
中位PFS：11.2个月 vs 4.6个月（HR=0.30，P<0.0001）
中位TTF：10.2个月 vs 4.2个月（HR=0.31，P<0.0001）
图3. IPTW调整前后，DDC、PFS、TTF的KM曲线
研究结果提示，达尔西利联合内分泌治疗在内脏危象患者中较化疗在疾病控制与治疗持续性方面呈现出积极信号。
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安全性结果
在安全性分析集中，所有53例患者均接受了至少一剂达尔西利治疗。无患者因不良事件终止治疗，整体安全性特征与既往报道一致。
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研究总结
DARVIN研究是国内首个评估CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌伴内脏危象的前瞻性研究。本研究达到主要终点，达尔西利联合内分泌治疗组6个月生存率为92.5%。中位PFS为11.2个月，两年OS率达到70.8%。值得一提的是，本研究患者中，仅22.6%为初诊Ⅳ期，77.4%为复发转移，且35.8%既往接受过晚期化疗，更贴近真实临床中内脏危象患者的复杂状态。
此外，探索性cfDNA甲基化分析首次提出“分子危象”概念，基线单核细胞来源 cfDNA水平低于0.0581的患者生存显著更差（HR=4.79），该标志物在独立验证队列中得到确认，有望超越传统临床定义，更精准地识别预后不良患者。
总之，该研究为内脏危象这一长期被临床研究排除的高危人群提供了前瞻性临床证据，提示达尔西利方案有望成为其潜在治疗选择，并为基于cfDNA甲基化的个体化治疗策略提供研究基础。
