近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。美国FDA已受理针对杜氏肌营养不良（DMD）的两款反义寡核苷酸（ASO）药物Amondys 45（casimersen）和Vyondys 53（golodirsen）的补充新药申请（sNDA）。石药集团（HK1093）与阿斯利康（AZN）达成17.7亿美元小核酸药物合作。欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议批准Daybu（trofinetide）的上市许可，用于治疗Rett综合征的神经行为症状。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。
Casimersen、golodirsen：FDA受理补充新药申请
Sarepta（SRPT） Therapeutics公司宣布，美国FDA已受理其针对杜氏肌营养不良的两款药物Amondys 45（casimersen）和Vyondys 53（golodirsen）的sNDA，旨在将这两款外显子跳跃疗法从加速批准转为完全批准，FDA设定的PDUFA日期为2027年2月28日。这两款药物均采用Sarepta（SRPT）公司专有的磷酰二胺吗啉寡聚体（PMO）化学技术和外显子跳跃技术，分别针对DMD基因突变适合外显子45和外显子53跳跃治疗的患者，通过促进生成截短的肌营养不良蛋白来治疗疾病。
这次申请基于ESSENCE确证性研究数据、大量已发表的真实世界证据，以及两种外显子跳跃疗法良好且一致的安全性特征。在ESSENCE研究的第96周时，多项事后分析显示治疗与肌营养不良蛋白表达水平升高及四步爬梯能力衰退减缓相关，且在长达144周的给药期间耐受性良好，未出现新的安全性信号。此外，大量已发表的真实世界证据进一步支持了其临床获益：golodirsen治疗与夜间通气需求推迟7.5年相关；casimersen治疗则与肺功能下降的显著减缓具有统计学相关性。整体PMO疗法管线数据还表明，治疗可带来多年的生存获益，将丧失行走能力的时间推迟3至4年，显著降低左心室射血分数低于55%的风险，并显著减少急诊及住院次数。
石药集团与阿斯利康达成17.7亿美元小核酸药物合作
石药集团（HK1093）宣布，其已与阿斯利康（AZN）（AstraZeneca）订立合作、选择权及授权协议，以建立研发合作，并利用石药集团（HK1093）的siRNA药物发现平台和肝外靶向递送平台开发新型小核酸候选药物。
根据该协议的条款，石药集团（HK1093）与阿斯利康（AZN）将针对两个靶点共同发现和开发具有治疗肾脏疾病多种适应症潜力的临床前候选药物（PCC）。对于每个PCC项目，阿斯利康（AZN）将有权选择获取在全球范围内或中国以外地区开发、生产及商业化的独家权益。石药集团（HK1093）将保留其中一个PCC在中国开发、生产和商业化的权益。
石药集团（HK1093）亦将根据该协议收取3000万美元的首付款，并有权收取最高5.4亿美元的潜在研发里程碑付款和最高12亿美元的潜在销售里程碑付款等款项。
Trofinetide：获EMA人用药品委员会建议批准上市
Acadia Pharmaceuticals公司宣布，EMA的人用药品委员会在经过重新审查程序后，采纳积极意见，建议批准Daybu（trofinetide）的上市许可，用于治疗≥5岁儿童和成人患者Rett综合征的神经行为症状。新闻稿指出，如果欧盟委员会最终授予该上市许可，Daybu将成为欧盟首个针对该适应症获批的疗法。欧盟委员会将对这一意见进行审查，并预计在未来几个月内做出决定。
Trofinetide是一种新型的IGF-1氨基末端三肽的类似物，旨在通过减少神经炎症和支持突触功能来治疗Rett综合征的核心症状。Trofinetide可以刺激突触成熟，解决突触和神经元的不成熟问题——这是Rett综合征的病理生理学特征。在中枢神经系统中，IGF-1主要由神经元和神经胶质细胞产生，大脑中的IGF-1对正常发育过程以及损伤和疾病的应答都至关重要。Trofinetide已被证明可以抑制炎症细胞因子的产生，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，并增加可与IGF-1受体结合的可用IGF-1的数量。
CHMP的推荐意见主要基于3期试验Lavender的研究结果，药物可显著改善Rett综合征的核心特征。数据显示，患者的Rett综合征行为问卷（RSBQ）总分从基线到12周的变化和临床总体印象-改善（CGI（GIB）-I）量表得分相比安慰剂组出现了明显改善。这些发现表明，trofinetide能够有效应对Rett综合征中影响患者及其照护者生活质量的核心症状。
一体化平台助力寡核苷酸药物开发
作为医药创新的赋能者，药明康德（603259）化学业务旗下WuXi TIDES平台围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期（883436），加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。以下案例将展示WuXi TIDES的一体化平台如何加速合作伙伴ASO药物的开发进程。
例如，一家生物技术公司与WuXi TIDES合作进行ASO药物的早期筛选研究，WuXi TIDES的药物化学团队为其提供了超过400种携带骨架化学修饰的ASO化合物，以协助确定最具前景的分子。然而，早期研究发现，创新骨架修饰导致候选化合物中出现新的杂质。在最初的合成过程中，这些杂质占比高达25%，不仅降低了产率和纯化效率，还可能带来潜在毒性，给后续临床开发带来挑战。
面对这一难题，WuXi TIDES药物化学团队和工艺研发团队密切配合，从两个方向入手解决问题。一方面，药物化学团队与合作伙伴共同探索杂质产生的潜在原因，设计出定制化的amidite和分子砌块，规避杂质产生的关键合成机制，并快速生产这些新分子砌块，协助工艺研发团队加速验证工艺设计策略，以有效地控制杂质。此外，工艺研发团队通过优化工（850102）艺参数，系统性地降低了杂质的产生。最终，经过持续工艺优化，杂质占比成功从25%降低至5%，同时最终收率也从最初的0.5 g/mol提高到3.4 g/mol。
在该项目中，WuXi TIDES各团队高效协作，不仅在12个月内完成了先导化合物的优化、工艺开发及GMP生产，更帮助合作伙伴基于数据进行快速决策，选出综合效力、稳定性和开发潜力俱佳的ASO候选化合物，为后续临床研究奠定了坚实基础。随着越来越多的ASO以及其他寡核苷酸药物进入临床开发，这种产业协同模式将成为加快研发步伐的重要推动力。
药明康德（603259）药物代谢与动力学部（DMPK）针对寡核苷酸药物在体内代谢复杂、活性代谢产物难以区分与定量的关键挑战，构建了以高灵敏度生物分析与机制驱动解析为核心的一体化解决方案。与传统小分子不同，寡核苷酸在体内主要经核酸内切酶和外切酶降解，易产生具有活性的N-1、N-2等代谢产物，且这些代谢物在结构与理化性质上与原型药高度相似，分离与定量难度显著增加。围绕这一难点，药明康德（603259）DMPK建立了基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的高选择性分析平台，结合离子对反相色谱（IP-RPLC）、亲水作用色谱（HILIC）和离子交换色谱（IEC）等多种分离策略，实现对寡核苷酸及其多种活性代谢产物的高分辨分离与精准定量。
同时，药明康德（603259）DMPK通过系统优化样品前处理、色谱条件及质谱参数，有效应对寡核苷酸高极性、多电荷状态及基质干扰等分析挑战，并可在复杂生物基质中实现原型药物与代谢物的同步检测与谱图解析。在此基础上，药明康德（603259）DMPK进一步整合代谢产物鉴定（MetID）、暴露定量及跨物种比较研究，支持全面描述寡核苷酸药物的体内代谢路径与活性贡献。依托这一“高灵敏分析+多策略分离+代谢机制解析”的综合能力，药明康德（603259）DMPK能够帮助客户提升寡核苷酸药物药代研究的准确性与可解释性，加速推动创新核酸疗法从早期研究向临床开发的高效转化。
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved July 3, 2026, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2] DAYBU (trofinetide) Recommended for Approval in the European Union by CHMP . Retrieved July 3, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260625821736/en/DAYBU-trofinetide-Recommended-for-Approval-in-the-European-Union-by-CHMP
[3] Sarepta（SRPT） Announces FDA Acceptance of sNDAs for AMONDYS 45 and VYONDYS 53 . Retrieved July 3, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260630779541/en/Sarepta（SRPT）-Announces-FDA-Acceptance-of-sNDAs-for-AMONDYS-45-and-VYONDYS-53
[4] 石药集团（HK1093）与阿斯利康（AZN）就开发siRNA药物订立合作、选择权及授权协议. Retrieved July 3, 2026, from https://mp.weixin.qq.com/s/re6zzwwu9FfLX0h5Wvy1Fg
