近期，中国科学院微生物研究所戴连攀、高福团队联合中国医学科学院医学生物学研究所鲁帅尧团队开展的融合环(fusion（BMEA） loop，FL)改造的寨卡病毒(ZIKV)mRNA疫苗在非人灵长类动物模型中的研究成果，全文发表在国际权威期刊《细胞报告.医学》(Cell Reports Medicine，IF=14.0)，并入选10月刊封面文章。研究团队在恒河猴模型中首次验证了融合环改造寨卡疫苗的保护效力与安全性：该疫苗通过诱导寨卡特（CRI）异性优势免疫应答，可完全抵御寨卡病毒攻毒且对登革病毒(DENV)血清型的抗体依赖增强(ADE)效应可忽略不计。
上海君拓生物医药科技有限公司(君实生物（688180）子公司，以下简称“君拓生物”)作为论文署名单位之一，协助研究团队围绕该mRNA疫苗开展了系统的临床前成药性研究，初步验证了该疫苗的有效性。
期刊发表原文截图(来源：期刊官网)
研究背景
寨卡病毒经蚊媒传播，可致新生儿严重先天畸形(以小头畸形为代表)和成人吉兰-巴雷综合征。目前已有92个国家和地区报告本地传播，约40亿人生活在蚊媒分布区且缺乏免疫力，却仍无获批上市的疫苗或抗病毒药物。寨卡疫苗研发的核心难点在于ADE风险：寨卡与登革病毒抗原性高度相近，疫苗接种后诱导的交叉反应性抗体若中和能力不足，可经Fc受体介导病毒进入细胞，从而加重后续登革感染的重症风险。
包膜蛋白(E)的融合环与前体膜蛋白(prM)是ADE抗体的两大靶点。研究团队前期通过解析E蛋白晶体结构并绘制功能性抗体表位图谱，阐明了融合环表位抗体介导ADE的分子结构基础，进而将节肢动物特异性黄病毒中天然存在的序列变异引入融合环，设计出融合环改造的寨卡免疫原MutB。该免疫原的腺病毒载体疫苗已在小鼠模型中证明可消除DENV ADE效应并阻断母婴传播。
由于小鼠与人免疫系统差异较大，融合环改造疫苗能否复刻人体免疫应答仍存在疑问。非人灵长类动物恒河猴与人类的抗体可变区序列保守性达85%~95%，Fc段结构与亲和力成熟机制也高度相似，是更有转化指导价值的动物模型。因此，这项研究在非人灵长类动物模型中首次评估了融合环改造寨卡疫苗的保护效力与ADE风险。
核心发现
融合环改造的寨卡MutB mRNA疫苗可保护猴子抵御寨卡病毒攻毒，且几乎无ADE风险：
第70天攻毒后，MutB组4只动物均未检出病毒血症，而安慰剂组病毒血症持续至攻毒后3～4天。攻毒后7天，安慰剂组34份组织及分泌物样本中15份检出病毒，MutB组绝大多数样本未检出病毒RNA；且MutB组肺、肝、脾、心的组织病理评分显著低于安慰剂组。
研究团队从细胞、抗体以及动物体内三个层面评估了ADE风险。在携带Fcγ受体的K562细胞中，MutB免疫血清对全部4种登革病毒血清型(DENV1~4)的感染增强作用可忽略，而3只既往感染过ZIKV的恒河猴血清(阳性对照)可增强全部DENV1~4的感染。抗体结合检测也显示出一致的结果：MutB免疫血清对ZIKV强结合，但对DENV1~4的结合水平远低于既往感染ZIKV的恒河猴血清。小鼠体内试验进一步证实，MutB血清未诱导出可检测的ADE。
疫苗诱导了以ZIKV特异性为主的B细胞应答：
与登革病毒未暴露人群自然感染ZIKV后抗体库中约40%为DENV血清型交叉反应性抗体相比，融合环改造的MutB疫苗诱导的抗体中97.1%特异性识别ZIKV，仅2.9%与DENV血清型交叉反应。疫苗在所有猴子体内诱导出趋同、免疫优势B细胞群，该B细胞群使用猴IGHV5-20胚系基因，其编码的抗体中超三分之一达到超强中和水平；该基因对应人IGHV5-10-1同源基因，将人IGHV5-10-1基因移植替换猴IGHV5-20抗体上，绝大多数仍能保持对寨卡病毒的结合能力，为该疫苗在人体内诱导相似保护性应答提供了有力的免疫学证据。
冷冻电镜分析进一步揭示了表位特异性的结构基础：
ZIKV E蛋白表位残基D67-M68-A69决定这类抗体特异性识别ZIKV，而4种DENV血清型在对应位置均携带保守的N67聚糖，形成空间位阻，阻断了抗体对DENV的交叉识别，从而避免了由此引发的ADE风险。
研究还揭示了优势抗体在病毒聚集、内化及膜融合等多个阶段发挥阻断作用的中和机制：
代表性的强效IGHV5-20单抗1C11(IC502.1ng/mL)通过多阶段阻断ZIKV入侵实现对病毒的强效中和，包括诱导ZIKV颗粒聚集以破坏病毒内化、将病毒E蛋白锁定于融合前二聚体构象以阻碍病毒膜融合所需的变构，以及对病毒膜融合形成直接空间位阻。
图：研究图形摘要，来源：Yang C,et al.Cell Rep Med.2026;7:103091.
研究意义
当前在研的大多数寨卡疫苗普遍采用prM-E野生型序列策略，中科院微生物所高福院士团队另辟蹊径，通过表位精准工程实现了抗原设计上的关键突破：对包膜蛋白中高度保守的融合环结构域进行精准工程化改造，成功设计出新型寨卡疫苗候选株MutB。该设计的核心创新在于实现"免疫优势切换"——在提供强效保护的同时，从根本上消除了ADE风险。与野生型序列疫苗相比，MutB候选株在保护效力相当的基础上，具有更高的预期安全性。该研究为开发更安全的黄病毒疫苗提供了重要的临床前证据与机制解析。
君拓生物依托中国科学院微生物所研究团队的前期研究积累，围绕寨卡mRNA疫苗(研发代号：JT109)系统开展了临床前成药性研究，覆盖mRNA序列的分子设计与优化、体外表达验证、体液免疫与细胞免疫应答评价、中和抗体滴度及多项关键质量属性的检测方法开发，初步验证了候选MutB mRNA疫苗的有效性。
下一步，君拓生物将充分发挥母公司君实生物（688180）的产业化优势，严格按照国家药品监督管理局(NMPA)及药品审评中心(CDE)相关要求全面启动新药临床试验申请(IND)申报工作。项目计划于2027年向CDE提交临床试验申请，全力推动寨卡mRNA疫苗进入临床验证阶段。
随着mRNA疫苗开发平台的建成，君拓生物将为母公司君实生物（688180）提升研发效率、丰富产品管线、构筑技术壁垒、增强市场竞争力提供有力支撑，有望为传染病防控与肿瘤治疗等领域提供更多创新方案。
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