2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于近日在美国圣安东尼奥举行。期间，由中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队牵头的“达尔西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏危象患者中的探索性研究”的最新结果（摘要号为P2-09-28）精彩亮相。该研究达到了预设的主要终点，提示达尔西利联合内分泌治疗有望成为此类患者的新选择[1]。

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　　研究背景

　　对于合并内脏危象的晚期乳腺癌患者，目前临床上主要选择化疗，以达到快速控制疾病进展的目的[2]。然而，由于内脏危象患者通常伴器官功能障碍，临床上很难选择合适的化疗方案。此外，内脏危象人群常常被排除在乳腺癌临床试验的研究对象之外，导致内脏危象的治疗策略缺乏充分的前瞻性研究证据。因此，迫切需要新的治疗选择来改善这部分患者的预后。

　　达尔西利是恒瑞医药（600276）自主研发的1类新药，也是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，于2021年12月获国家药监局批准上市，已在乳腺癌治疗领域获批两个适应症。

　　本研究旨在评估达尔西利联合内分泌治疗对比化疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌伴内脏危象患者中的疗效与安全性。

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　　研究方法

　　本研究为一项多中心、外部对照的Ⅱ期临床试验，试验组采用Simon两阶段设计，旨在评估达尔西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌伴内脏危象患者中的疗效与安全性。

　　内脏危象定义：胸腔积液，腹水，肝脏或腹膜转移引起的腹痛，胸腔积液或肺淋巴管炎引起的呼吸困难，肝酶升高（>2×ULN），在无Gilbert综合征或胆道梗阻的情况下，胆红素快速升高（>1.5×ULN），病理学证实的骨髓转移且血红蛋白<100 g/L。

　　本研究中，试验组受试者将接受达尔西利（150mg每日口服，前21天连续服药，后7天停药）联合研究者选择的内分泌治疗（ET）方案。在研究第一阶段，将入组18例受试者，若观察到的6个月存活受试者数≥9例，则进入第二阶段并继续入组35例受试者。在总计53例受试者中，若6个月存活受试者数≥28例，则表明该方案值得进一步探索。

　　本研究使用真实世界数据作为外部对照组，选取接受化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏危象患者（CT组）。这些数据来源于各中心的医院信息系统（HIS）。CT组的入组标准和排除标准与达尔西利+ET组相同。采用逆概率加权（IPTW）方法来评估试验组的平均治疗效应（ATT），并进行倾向评分调整，包括年龄、ECOG评分、复发、转移部位数量、既往晚期化疗线数和内脏危象类别。

　　本研究的主要终点为6个月总生存率（6个月OS）。次要终点包括：总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、3个月治疗失败率（TFR）、至治疗失败时间（TTF）、疾病控制时间（DDC）以及不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率及严重程度（图1）。

　　图 1 研究设计图

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　　研究结果

　　1．有效性结局

　　在2023年2月至2024年9月期间，在第一阶段试验组18例患者中，有17例患者的生存超过6个月。在进入第二阶段53例患者中，49例患者的生存超过6个月，6个月生存率达到92.5%（95% CI，81.8-97.9），成功拒绝了原假设（≤44%）。其中11例（20.8%）达到部分缓解（PR），31例（58.5%）达到疾病稳定（SD），ORR达到20.8%（95% CI，10.8-34.1），DCR达到79.2%（95% CI，65.9-89.2）。3个月TFR为22.6%（95% CI，12.3-36.2）。

　　对CT组的157例患者数据进行分析。经IPTW调整后，有效样本量约为50例（表1）。与CT组相比，达尔西利+ET组的中位PFS更长（中位10.74个月 vs. 4.63个月；HR=0.316[95% CI，0.191-0.521]，P<0.0001），中位TTF也更长（中位9.46个月 vs. 4.14个月；HR=0.301[95% CI，0.184-0.494]，P<0.0001）。达尔西利+ET组中位DDC为10.68个月，CT组中位DDC为5.03个月（图2）。

　　表1 IPTW调整前后的基线特征

　　图2 IPTW调整前后的PFS、TTF和DDC的KM曲线

　　2．治疗相关不良反应

　　达尔西利联合内分泌治疗安全性可控，未观察到新的安全性信号。

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　　研究总结

　　本研究达到了预设的主要终点，达尔西利联合ET组的6个月OS为92.5%。此外，与CT组相比，达尔西利联合ET组显著延长了患者的PFS和TTF。达尔西利联合内分泌治疗安全性可控，未观察到新的安全性信号，提示达尔西利联合内分泌治疗有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌伴内脏危象患者的新治疗选择。